Способ получения -(аминофенил)-алифатических производных карбоновых кислот, или их солей, или их -окисей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

<и> 458977

Смоз Советская

Сециалистическия

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 17.03.70 (21) 1413657/1707197/

23-4 (51) М. Кл. С 07с 101/44 (32) Приоритет 18.03.69; (31) 808343;

12.09.69 13830/69 (33) США

Швейцария

Опубликовано 30.01.75. Бюллетень № 4

Государственный комитет

Совета Министров СССР па делам изобретений и открытий (53) УДК 547.233.07 (088.8) Дата опубликования описания 26.08.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ричэд Вильем Джеймс Карни и Джорж дэ (США)

Иностпанная фирма

<сЦИБА-Гейги АГ> (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а-(АМИНОФЕНИЛ)-АЛИФАТИЧЕСКИХ

ПРОИЗВОДНЫХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ ИХ N-ОКИСЕЙ

В, О

I II

А Е -Ph-С-С-,ОК б

10

Ia — li

A CH-R 2

А N-Pb-Х где Х вЂ” группировка формулы — Ñ (Rl) (У1) R2р

Изобретение относится к области получения новых а- (аминофенил) -алифатических производных карбоновых кислот, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения аминокислот общей формулы 1а где Ri — водород, низший алкил;

R2 — водород, алифатический или циклоалифатический углеводород;

-Ph — фенил;

А — низший алкилен, низший алкенилен, азанизший алкилен, оксинизший алкилен или тианизший алкилен, заключающийся во взаимодействии соединений формулы 1б

2 где Y — щелочный металл или галогенмагниевая группа;

R, R2 имеют вышеуказанные значения, с реакционноспособным производным угольной

5 или муравьиной кислоты.

Однако в литературе отсутствуют сведения о способах получения а-(аминофенил)-алифатических производных карбоновых кислот общей формулы 1 где R представляет собой карбоксильную группу, функционально измененную в некоторых случаях;

R> означает атом водорода, низший алкильный радикал или циклопропильный остаток;

R2 означает атом водорода, атом галогена или трифторметильную группу и группировка

А N представляет собой 5- или 6-членный 3алкениленаминный остаток.

3-Алкениленаминная группировка А N представляет собой 3-пирролин-1-ильную груп458977

20 пировку, но также может представлять собой

1,2,5,6-тетрагидро-1-пиридильную группировку.

Под атомами галогенов подразумеваются атомы фтора и в особенности хлора.

Функционально измененные карбоксильные группы R представляют собой этерифицированные карбоксильные группы, в особенности замешенные в некоторых случаях низшие карбоалкоксильные группы, а также функционально измененные карбоксильные группы, в которых атом углерода замещен по крайней мере одним атомом азота, подобно тому, как он замещен в некоторых случаях, например, замещенными по мере необходимости низшими алкильными группами, низшими алкиленовыми группами, содержащими в некоторых случаях среди членов цепи гетероатом, или моно- и дизамещенными гидроксильными группами карбамильной или тиокарбамильной группами, кроме того, цианогруппами, а также карбоксильную группу, находящуюся в форме соли, например в форме соли с металлом или аммонийной соли.

Низшие алкильные радикалы содержат преимущественно до 4 атомов углерода. Среди подобных алкильных радикалов могут быть метильный, этильный, н-пропильный, изопропильный, н-бутильный, изобутильный, вторбутильный или трет-бутильный радикалы.

Замещенные низшие алкильные остатки содержат в качестве заместителей, например, гидроксильные, низшие алкоксильные или замещенные, преимущественно трет-аминогруппы, причем подобные заместители отделены от связывающего атома углерода низшего алкильного остатка по меньшей мере одним атомом углерода.

Низшие алкоксильные группировки содержат преимущественно до 4 атомов углерода и могут представлять собой метоксильные, этоксильные, н-пропоксильные, изопропоксильные или н-бутоксильные группировки.

Замешенные в некоторых случаях амино- группы содержат в своем составе, например, низшие алкильные, низшие алкиленовые, низшие аксиалкиленовые или низшие азаалкиленовые остатки в качестве заместителей и могут представлять собой, например, такие низшие алкиламинные или низшие диалкиламинные группировки, как метиламино-, диметиламино-, этиламино- или диэтиламиногруппы, или такие алкиленаминные группировки с 3—

7 членами в кольце, как пирролидиновые или пиперидиновые, морфолиновые или пиперазиновые группы, замещенные в некоторых случаях в 4-положении, например, низшим алкильным остатком. Указанные выше и замещенные в некоторых случаях аминогруппы могут быть образованы также с помощью азотного атома амидной . или тиоамидной группировки.

Предлагаемый способ заключается в том, что в соединении формулы II

65.4. 1 Х

1 1г где Х> означает группировку формулы — СН(К,) (У,) — R (Па) или формулы

С (=У2) R (Пб), YI — свободную или реакционно-способную этерифицированную в сложный или простой эфир окси- или меркаптогруппу и

Yz — низшую алкилиденовую или циклопропилиденовую группу, или в соответствующем случае катализированную оксо- или тиогруппу, У< и У> переводят путем восстановления в водород или в группу R вместе с водородом.

Этерифицированная в сложный эфир оксигруппа Yi — реакционноспособная гидроксигруппа, этерифицированная преимущественно сильной минеральной или органической сульфоновой кислотой — галогенводор одной, серной, низшей алкинсульфоновой или бензолсульфоновой кислотами, например соляной, бромистоводородной, метансульфоновой, этансульфоновой, бензолсульфоновой, или и-толуолсульф оновой, в сложный эфир.

Этерифицированная в простой эфир оксигруппа У> этерифицирована в простой эфир низшим алканолом или арилнизшим алканолом, гидроксигруппой.

Полученные соединения с помощью известных способов можно переводить одно в другое. Так, полученные свободные кислоты можно этерифицировать спиртами в присутствии таких этерифицирующих средств, как сильные кислоты, например хлористоводородная, серная или п-толуолсульфоновая, а также дициклогексилкарбодиимид, или в присутствии диазосоединений, а путем обработки такими гелогенирующими средствами, как тионилгалогенидами, например хлористым тионилом, или галогенидами фосфора, например хлоридами фосфора, или оксихлоридом фосфора, полученные свободные кислоты могут быть переведены в галогенангидриды кислот.

Полученные сложные эфиры можно подвергать гидролизу, получая свободные кислоты, например, в результате обработки эфиров подходящими веществами основного характера, в частности, водными растворами гидроокисей щелочных металлов. Их также можно переэтерифицировать обработкой сложных эфиров спиртами в присутствии таких кислотных или щелочных средств, как кислоты тяжелых металлов, а также карбонаты или алкоголяты щелочных металлов. Благодаря обработке аммиаком или соответствующими аминами сложные эфиры можно переводить в амиды.

Полученные галогенангидриды кислот пр1 помощи их обработки спиртами, а также аммиаком или аминами могут быть переведены

458977 в соответствующие сложные эфиры — амиды, а полученные металлические соли кислот после обработки спиртами или соответствующими галогенидами, например хлоридами или бромидами, или такими подходящими органическими галогенсульфитами, как низшие алкилхлорсульфиты, могут быть переведены в сложные эфиры. Металлические соли кислот при обработке такими галогенирующими средствами, как галогениды фосфора (пятихлористый фосфор), или как оксигалогениды фосфора (оксихлорид фосфора) способны давать соответствующие галогенангидриды кислот, в то время, как при обработке полученных аммонийных солей такими дегидратирующими средствами, как пятиокись фосфора, тионилгалогениды, галогениды фосфора или оксигалогениды фосфора могут образовываться амиды и нитрилы, Соединения, содержащие серу, в частности тиоамиды могут быть получены из соответствующих кислородных аналогов в результате их обработки пентасульфидом фосфора.

Полученные амиды или тиоа миды могут быть гидролизованы в условиях кислой или щелочной среды при обработке амидов и тиоамидов водными растворами минеральных и (или) кар боновых кислот, или гидроокисей щелочных металлов, алкоголизо ваны или трансаминированы. Кроме того, в результате обработки окисью ртути-II и низшими алкилгалогенидами с последующим гидролизом могут быть десульфированы.

Полученные нитрилы могут быть подвергнуты гидролизу или алкоголизу их обработкой концентрированными водными или спиртовыми растворами кислот или такими средствами щелочного типа, как гидроокиси щелочных металлов, а также щелочная перекись водорода.

Полученные сложные эфиры, соли или нитрилы, в которых группировка R> представляет собой атом водорода, могут металлизироваться в а-положении с образованием функционально измененной карбоксильной группы, а затем могут вступать в реакцию с реакционноопособными сложными эфирами, полученными из спиртов формулы Rt — ОН. Таким образом в а-положении может быть введена органическая группировка R<.

Полученные соединения, в которых остаток

R означает атом водорода, например, при их взаимодействии с галогенами, в частности хлором, в присутствии кислот Льюиса, например галогенидов железа III, алюминия, cypbмы Ш или олова IV или галогенирующих средств, например хлористоводородной кислоты в присутствии перекиси водорода, или хлоратов щелочных металлов, например хлората натрия, такого нитрозилгалогенида, как нитрозилхлорид, или N-галогенимида, например N-хлоримида, в частности N-хлорсукцинимида или N-хлорфтальимида способны галогенироваться в 3 поло кении, в частности хларироваться в этом положении.

Полученные свободные кислоты могут быть превращены в соли с помощью известных способов, например в результате взаимодействия свободных кислот с такими подходящими солеобразующими средствами — аммиак, амины, гидроокиси щелочных металлов, гидроокиси щелочноземельных металлов или углекислые и кислые углекислые соли щелочных и щелочноземельных металлов, причем для этих реакций солеобразующий компонент необходимо брать приблизительно в стехиометрическом количестве. Полученные аммонийные соли или соли содержащие атом металла и соответствующие этому типу соединений, могут быть переведены в свободные соединения после обработки солей кислотой, например соляной, серной или уксусной кислотой, например, до достижения необходимого значения рН.

Получен ные соединения основного типа благодаря их взаимодействию с неорганическими или органическими кислотами или соответствующими анионообменниками и благодаря выделению образовавшейся соли, могут быть переведены в соли, получающиеся в результате присоединения кислот к соединениям основного характера. Полученные кислотно-аддитивные соли могут быть превращены в свободные соединения после их обработки основаниями, например гидроокисями щелочных металлов, аммиаком или ионообменниками в гидроксильной форме. Такие кислотно-аддитивные соли находят фармацевтическое применение, нетоксичны, представляют собой соли полученных веществ с такими неорганическими кислотами, как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, фосфорная, азотная или перхлорная, или с такими органическими кислотами, в частности карбоновыми или сульфоновыми, как муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная. лимонная, аскорбиновая, мелеиновая, гидроксималеиновая, пировиноградная, фенилуксусная, бензойная, 4-аминобензойная, антраниловая, 4-гидроксибензойная, салициловая, аминосалициловая, эмбоновая или никотиновая, метансульфоновая, этансульфоновая, 2-гидпоксиэтанс»льфоновая, этиленсульфоновая, бензолсульфоновая, 4-хлорбензолсульфоновая, 4-толуолсульфоновая, нафталинсульфоновая, сульфаниловая или циклогексилсульфаминовая.

Соли, например пикраты, могут быть использованы также и для идентификации или очистки свободных соединений. Так, свободные соединения могут быть превращены в их соли, которые затем могут быть выделены из неочищенной смеси, а из выделенных солей вновь могут быть получены свободные соединения, но уже в более чистом виде.

Новые соединения тесно связаны в свободной Форме и в форме их солей.

N-Окиси могут быть получены с помощью известных способов, например, в результате взаимодействия с перекисью водорода или та458977

65 кими неорганическими ил и органическими адкислотами (карбоновыми) как надуксусная, трифторнадуксусная или надбензойная.

Полученные в результате реакций смеси изомеров могут быть разделены на отдельные изомеры известными способами, например при осуществлении фракционированной перегонки или кристаллизации и(или) с помощью хроматографии. Рацемические продукты могут быть разделены на оптические антиподы, приготовлением и последующим разделением, в частности с помощью фракционной кристаллизации смеси диастереоизомерных солей, например с d- или 1-винной кислотой или с d-яфенилэтиламином, d-а- (1-нафтил) - этиламином или l-цинхонидином, причем в желаемых случаях антиподы могут быть переведены из солей в свободное состояние.

Реакции могут быть осуществлены с помощью известных способов без или в присутствии разбавляющих средств, преимущественно инертных по отношению к реакционным компонентам и способных растворять эти компоненты. В необходимых случаях реакции могут быть проведены в присутствии катализаторов, конденсирующих или нейтрализующих средств, в среде инертного газа, например в атмосфере азота, а также при охлаждении или нагревании и(или) при повышенном давлении, Пример 1. Смесь из этилового сложного эфира а-(3-хлор-4- (3-пирролин-1-ил) -фенил1-ññмеркаптопропионовой кислоты и 5 г никеля

Ренея в 100 мл этанола кипятят в течение

22 час с обратным холодильником, отфильтровывают в горячем виде и выпаривают. Остаток, содержащий этиловый сложный эфир а(3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил) - фенил)-пропионовой кислоты растворяют в 100 мл этанола и соединяют раствор с 8 Д -ным этанольным раствором гидроокиси калия. Смесь кипятят в течение 4 час с обратным холодильником, затем выпаривают, и остаток растворяют в 100 мл воды. Раствор промывают диэтиловым эфиром, значение рН устанавливают при помощи соляной кислоты на 5,5 и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт промывают водой, сушат и выпаривают, а остаток перекристаллизовывают из толуола. Таким образом получают этиловый сложный эфир а- (3-хлор-4 — (3-пирролин-1-ил) -фенил)— пропионовой кислоты, который плавится после перекристаллизации из толуола при 96—

98 С.

Исходный материал получают следующим об разом.

2,4 г магниевой стружки добавляют в 100 мл тетрагидрофурана. На смесь воздействуют

23,7 г 4-бром-2-хлорнитробензола и кипятят с обратным холодильником до исчезновения магния. Затем добавляют по каплям раствор

13,2 г этилового сложного эфира тиопировиноградной кислоты в 75 мл тетоагидрофурана и кипятят в течение 18 час с обратным холодильником. Затем концентрируют под пониженным давлением, разбавляют водой и экс5

Зо

45 трагируют диэтиловым эфиром. Получают таким образом этиловый сложный эфир а- (3хлор-4-нитрофенил)-а - меркаптопропионовой кислоты.

Смесь из 28 г этилового сложного эфира а-(3-хлор-4-нитрофенил)-и — меркаптопропионовой кислоты и 1 г катализатора (палладий на угле) в 200 мл этанола гидрируют под давлением в приблизительно 3 атм. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют под пониженным давлением. На остаток, содержащий этиловый сложный эфир а- (4-амино-3хлорфенил) -а-меркаптопропионовой кислоты воздействуют 21 r 1,4-дибром-2-бутена, 35 г карбоната натрия и 200 мл этанола. Полученное соединение кипятят в течение 25 час с обратным холодильником, затем декантируют и раствор выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают этиловый сложный эфир а- (3-хлор-4- (3-пирролин-1-ил) -фенил) -а-меркаптопронионовой кислоты, который перерабатывают без чистки.

Аналогично получают при выборе соответствующих исходных материалов следующие соединения: а- (4 -(3-:пирролин-1-ил) -фенил) - пропионовая кислота; т. пл. 197 — 199 С (после перекристаллизации в этаноле); а-(3-хлор-4 -(3-пирролин-1-ил) - фенил)-масляная кислота; т. пл. 103 †1 C (после перекристаллизации из гексана); а(3-хлор-4 -(3-:пирролнн-1 - ил) - фенил)-ациклопропилуксусная кислота; т, пл. 152—

156 С (после кристаллизации из диэтилового эфира);

4:(1,2,5,6-тетрагидропиридил) — фенилуксусная кислота (гидролизом из этилового сложного эфира фенилуксусной кислоты, выявляющий в инфракрасном абсорбционном спектре характерные полосы при 5,86 и 6,08 мк);

4- (3 пирролин-1-ил) -фенилуксусная кислота; т. пл. 162 — 165 С (гидролизом из этилового сложного эфира 4- (3-пирролин-1-ил) -фенилуксусной кислоты).

Пример 2. К раствору, приготовленному из 25,1 г d,l-m-(3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил) фенил) -пропионовой кислоты, которая получена способом, описанным в примере 1, и 450 мл эфира, прибавляют при перемешивании 17,1 г

d-я- (1-нафтил) -этиламина. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении, а остаток после упаривания семь раз перекристаллизовывают из смеси этилового спирта и эфира. Раствор 5 r полученной указанным способом соли с т. пл. 133 — 135 С, в количестве

5О/О-ного водного раствора гидроокиси натрия промывают эфиром. С помощью соляной кислоты доводят значение рН раствора до 5,5 и затем экстрагируют эфиром. Органический экстракт сушат, отфильтровывают и упарива;от. В результате проведенных операций получают d-а- (3-хлор-4- (3-пирролин-1-ил) -фенилпропионовую кислоту; (и) D +34,8 (этило25 вый спирт).

458977

Пример 3. Смесь, состоящую из 5 г а-(3хлор-4 - (3-пирролин-1-ил) - фенил) -пропионовой кислоты, 200 мл 1,2-дихлорэтана и 42,6 г безводного динатрий фосфата, обрабатывают в течение 40 мин при перемешивании и температурах от — 5 до 0 С раствором трифторнадуксусной кислоты, полученным из 2,1 мл 90 /оной водной перекиси водорода из 12,6 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и 50 мл 1,2 дихлорэтана, Через 2 час к реакционной смеси добавляют 300 г льда, органическую фазу отделяют, а водный слой экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические растворы высушивают, отфильтровывают и концентрируют. В результате проведенных операций получают N-окись а- (3-хлор-4- (3пирролин-1-ил)-фенил)-пропионовой кислоты, соответствующую формуле — 1, сн-с-он

С1

СН, с т, пл. 140 — 142 C.

Пример 4. К смеси, состоящей из 5,5 r этилового эфира 4-(3-пирролин-1-ил)-фенилуксусной кислоты, 100 мл диметилэтилформамида и 100 мл толуола, прибавляют порциями при перемешивании 1,25 г 54О/о-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле.

После этого реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 1 — 1/2 час при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси в течение 20 мин прибавляют по каплям раствор 6,8 г иодистого метила в 25 мл толуола. Реакционную смесь перемешивают

16 час при комнатной температуре, а затем упаривают при пониженном давлении. Остаток после упаривания, содержащий этиловый эфир а- (4- (3-пирролин-1-ил) -фенил) -пропионовой кислоты, растворяют в 75 мл 10 -ного водного раствора гидроокиси калия и полученную смесь нагревают в течение 2 час на паровой бане. Непосредственно за этим смесь охлаждают, доводят рН до значения 5 прибавлением соляной кислоты и затем экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт высушивают и затем упаривают. Полученный концентрат разбавляют петролейным эфиром и отфильтровывают выделившийся при этом осадок. В результате проведенных операций получают а- (4 - (3-пирролин-1-ил) -фенил) -пропионовую кислоту, которая после перекристаллизации из этилового спирта с т. пл.

197 †1 С.

Пример 5. Суспензию 4,37 г а- (3-хлор4- (пирролин-1-ил) -фенил) -пропионовой кислоты в 30 мл воды смешивают до полного растворения с 50%-ным водным раствором гидроокиси натрия, добавляя его по каплям. После окончания прибавления раствора гидроокиси реакционная смесь имеет значение рН 12 5.

Полученный раствор упаривают при давлении

0,8 мм рт. ст., а остаток после упаривания

10 растворяют в изопропиловом спирте. Раствор отфильтровывают от нерастворимой фракции и фильтрат упаривают. Осадок, выделившийся при охлаждении и затравливания раствора

5 кристаллами получаемого соединения, отфильтровывают и сушат в течение 16 час при 90 С в вакууме 0,8 мм рт. ст. В результате проведенных операций получают натриевую соль а- (3-хлор-4- (3-пирролин-1-ил) - фенил) — про10 пионово"; т. пл. 207 — 210 С.

Предмет из обр ет ения

Способ получения а- (аминофенил) -алифатических производных карбоновых кислот об15 щей формулы 1

Ь

А СН Р г

20 где R представляет собой функционально измененную, в некоторых случаях, карбоксильную группу;

R обозначает атом водорода или низший алкильный или циклопропильный остаток;

R представляет собой атом водорода, атом галогена или трифторметильный остаток и группировка А N обозначает 5-ти или 6-ти

30 членный З-алкениленаминоостаток, или их солей, или их N-окисей, отличающийся. тем, что соединения общей формулы П

Л 14 Х, 35

З г

40 где Х> означает группировку формулы — сн(к ) (YI) — R (Па) или формулы

С (=Уг) — R (11б) 45 где У означает свободную или реакционноспособную этерифицированную в сложный или простой эфир гидрокои- или меркаптогруппу, или дизамещенную аминогруппу и

Y> — низшую алкилиденовую или циклопропилиденовую группу, или в соответствующем случае кетализированную оксо- или тионогруппу; подвергают восстановлению с последующим выделением целевого продукта известными приемами в свободном виде, или переведением

его в соль, или N-окись, или разделением на отдельные изомеры полученной изомерной смеси. б0 Приоритет по признакам:

18.03.69 при

R — карбоксильная группа, карбометок. си или карбоэтоксигруппа;

Ri — водород, низшая алкил или циклоб5 пропилгруппа;

458977

Составитель И. Бочарова

Техред Т. Миронова

Корректор В, Брыксина

Редактор Л, .Герасимова

Заказ 1517/3 Изд. № 1256 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и.открытий

Москва, 7К-35, Раушская наб., д, 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

R — водород, галоген или трифторметилгруппа;

A N — алыиламиноостаток;

Х1 — аминогруппа;

12

12.09.69 .при К вЂ” функционально модифицированная карбоксильная груп па и рацематы и оптически активные нзомеры.