Способ получения производных пиримидо-(4,5-в)(1,4)-тиазина и пиразино-(2,3-в)-(1,4)-тиазина

лт .СКЛа библнот-.. ка.."4БА

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (i i) 459073 (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 27.02.73 (2))1888498/23-4 с присоединением заявки №вЂ” (23) Приоритет

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий (5З) УДК 547.859. . 1.07(088.8) (43) Опублнковано25.03.76.Бюллетень № 11 (45) Дата опубликования описания Ю.uv. Рй.

Т. С. Сафонова, М. П. Немерюк, О. Jl. Апарникова и Л. А, Мышкина (72) Авторы изобретения

Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. Серго Орджоникидзе (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЖОДНЫХ ПИРИМИДО-- (4,5-b j — (1,4) -ТИАЗИНА И ПИРАЗИНО-- (2,3- b) — (1,4) -ТИАЗИНА

-(1,4) -бензтиазинов и аналогичных соединений в ряду бензтиазина, которые образуются при реакции 5-амико-6-меркаптопиримидонов или О-аминотиофенилов с

5 галогензамешенными циклоалкандионами в присутствии спиртовой шелочи.

Предлагают способ получения производHb1x пиримидо- (4,5 - ) — (1,4) -тиазина

10 и пиразино- (2,3 -Ц вЂ” (1,4) -тиазина общих формул la и lб.

Изобретение касается способа получе,ния новых производных пиримидо- (4,5-bJ(1,4j -тиазинов и пиразино- (2,3 -b)—

;(1,47-тиазинов, которые могут найти применение в качестве биологически активных соединений, а также как ключевые вещества, на основе которых могут быть получены разнообразные производные этих гетероциклических систем. !

Известен способ получения 9-кето-6,,7,8,9-тетрагидропиримидо- (4,5 - b J

2 (51) М. Кл.

С 07 П 513/14

С 07 3 239/70

С 07 3 241/36

С 07 Д 279/14

459073

Н,)„,-Л

C0 Zt

NHg

SH 2a

-SH гдек -водород, метил феиил или амикогру пса; к =-- метил, алкокснл, феиил и диалкиламиногру ппа; ЯЬ - метил или этил;

n — целое число со значением 3 или 4, по которому 5-амино-6-меркаптопиримидин общей формулы Да или 2-амино-3+, меркаптопиразин обшей. формулы 26. где Р и кк имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с циклическим (-галоген- Р -кетоэфиром o6щей формулы 3:

О=С ! (СН)„

На1 — C—

t (ОгА11с

J где Яки и имеют вышеуказанные значения, а Ка(хлор или бром, в среде органического растворителя при повышенной температуре с последующим выделением целевого

-продукта известными приемами.

В качестве растворителя для осуществления указанной реакции пригодны спирты, например этанол; реакцию проводят при повышенной температуре в интервале 5070оС.

lO

Белевые соединения la и 16 могут также существовать в форме енамнна,: например

Пример 1. 4-Метокси-7-карботокси-6,7-триметиленпиримидо 14,5-ц)—

11,4) -ти азин.

К суспензии 1,0 r (0,0064 моль)

4-метокси-5-амико-6-меркаптопиридина в 20 мл спирта при температуре кипения прибавляют 1,2 г (0,0063 моль) 2-хлор2- карбэтоксициклопентанона в 5 мл спирта. Смесь кипятят при перемешивании в й5 течение 3 час, растворитель отгоняют под вакуумом, остаток растирают с водой и фильтруют, Получают 1,2 r (64%); т.пл, 129-133оС. После перекристаллизации из спирта получают 0,6 г аналитически ,1О чист.ого вещества (32%); т.пл. 148-150 С.

Найдено,%: С 53,26; Н 4,99;И 14,18;

Ь 1 1,04.

13" 1У3 3

Вычислено,%: С 53,22; Н 5,15;

М 14,32; 5 10,93.

Пример 2. 4-Метокси-7-карбэтокси-6, 7-тетраметиленпиримидо- (4,5 — b)(1,4) -тиазнн получают аналогично примеру 1 из 1,0 г 4-метокси-5-амино6-меркаптонирнмидина и 1,32 г 2-хлор2-карбэтоксициклогексанона; выход 1,9 г (97%), после перекристаллизации из 70% ного водного спирта получают 1,6 r (82); т.пл. 135-136 С.

Найдено,%; С 54,48; Н 5,27; и 13,70;

5 10,21.

С, 4»», 7» ).,С> .

Вы нн:уе«о,",<. С; 54, 70; (» 5,5 7; М» 1,6 Р, i 10,43, 459073 в течение 15 час, растворитель отгоняют под вакуумом,. остаток растирают с петролейным эфиром, отфильтровывают и ,высушивают. Осадок растворяют в 5%-ном !астворе КОН, нерастворившуюся часть ,отделяк", промывают водой до нейтральной реакции и высушивают. Получают 0,26 г (выход на вступившие в реакцию исход-! ное вещество 39%, конверсия 34%). Ще( р <лочной фильтрат подкисляют при О С до ! нейтральной реакции, выделившийся осадок !

<отделяют, промывают и высушивают. Получают 0,66 r исходного 2-меркапто-3,аминс -5,6-диметилпиразина. Целевой цро15 дукт — бледно-желтые кристаллы; т.пл. . 152-154оС (из спирта).

Найдено,%: С 58,99; Н 6,28

: 1ч 13,76; S 10,50;

15 19 3 2

М

Вычислено,%: С 58,79; Н 6,20;

М 13,70; S10 53.

Пример 3. 2-Амино-4-метил-7карбэтокси-6, 7-триметиленпиримидо-(4,5-Ц- 1,4) -тиазин получают аналогично примеру 1 из 2,5- диамино-4-метил-6меркаптопиримидина и 2-хлор-2-карбоксициклопентанона с тем,отличием, что после обработки водой смесь подшелачивают

NHgOH и полученное вещество кристаллизуют иэ спирта, выход 55%; т.пл. 230231 С (спирт), Найдено, % С 53, 72; Н 5,65;К19,63

Ь 10,63.

13 16 4 2

Вычислено,%: С 53,40; Н 5,51;

N 19,16; 5 10,97.

Пример 4. 2-Амино-4-метил-7.-карбэтокси-6,7-тетраметиленпиримидо94,5-я)- (1,4) -тиазин получают аналогично примеру 3 иэ 2,5-диамино-4метил-6-меркаптопиримидина и 2-хлор2-карбэтоксициклогексанона. Выход 85%; т.пл. 214-216 С.

Найдено,%: С 54,97; Н 5,82;N 18,36;

S 10,51.

14 18 4 2

Вычислено, %: С 54,88; Н 5,92;

М 18,29; S 10,47.

Пример 5. 4-Диметиламино-7карбэтокси-6,7-триметиленпиримидо- t4,5- Ы вЂ” 11, 4 ) -ти азин.

K раствору 1,0 r (0,059 моль) 4диметиламино-5-амино-6-меркаптопиримидина в 20 мл этанола при температуре кипения прибавляют 1,12 г (0,059 моль) S5

2-хлор-2- карбэтоксициклопентанона в 5 мл этанола. Смесь кипятят при перемешивании в течение 2 час, растворитель отгоняют под вакуумом, остаток растворяют в воде, водный раствор экстрагируют этилацетатом, высушивают экстракт Na SOq упаривают, остаток пропускают через колонку .. И, а, в эфире. Получают 1,13 r (65,6% светло-желтого вешества; т,пл. 105-108оС ! из петролейного эфира.

Найдено,%: С 54,72; Н 5,85; Я 18,79;

$10,49.

C 1144H 11888440225 .

Вычислено,%; С 54 88; Н 5 92; 50

Я 18,29; 5 10,45.

Пример 6. 2,3-Диметил-7кербэтокси- 6, 7-триметиленпиразино- (2,3-Ц— 1,4) -тиазан.

K суспензии 1,0 г (0,0064 чоль)

2-черкапто-З-ечино-5,6 дпметилпиразине. в 100 мл эталоне при температуре кипения приб<авля!от 1,3 1 г (0>0064 .<о<11-)

2-хлор-A-. кар<:эг.>к! < 1;е !!! o и 5 ки1

<:1!и!<1!

Формула изобретения

30 со A4 и где R — водород, метил, фенил или аминогруппе;

R — метил, алкоксил, фенил и диалкиламиногруппа; !

Ик — метил или этил; г — целое число со значением 3 или 4, отличаюшийся тем,что, 5-амино-6-меркаптопиримидин общей формулы 2а или 2-амино-3- меркаптопиразин обшей формулы 2б

55

c>$

t!1<, V. «R и <е!лr

60 и >,л>! и< !! < T«1«Ii

><1 1!1: !1 < 1<:!1!! Я .1<< f « « ; 1 < ll< К,

0 с (cH )„

НаР— с

СО А4

459073

В где Ик и rl имеют вышеуказанные значе ния, Hdk — хлор или бром, в среде органического растворителя при повышенной температуре с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а юш и Й с я тем, что реакцию осушесгвляют в интервале температур 50-70 С. о

Составитель Ф. Микайлицын

Редактор Т. Рыбалова Техред М. Левицкая Корректор А, Гусева

Заказ 130 Тираж 57б Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент", r. Ужгород, ул. Гагарина, 1<>1