Способ получения производных октагидрооксазоло (3,2-а) пирроло (2,1-с) пиразина
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К AATEHT3f
Союз Советских
Социалистических
Республик (11) 59366-) (61) Дополнительное к патенту (22) За я влено08.07.7 4 (2! )2043805/04 (51) M. 1<л."
С 07 П 243/5„ .т
С 07 D 241/36//
А 61 К 31/42
А 61 К 31/495 (23) Приоритет — (32) 09.07.73
31.01.74 (3!)0954/73, 1 325/74(33) Швейцария
Гасударственный квинтет
Саавта Мнннстрав СССР аа делан нзабретеннй н аткрытнй (43) Опубликовано15.02.78.Бюллетень ¹ 8 (45) Дата опубликования описания 30.01,78 (53) УДК 547.787.3:547, . 75. 07 (088,8).
Иностранцы
Петер Штютц (Австрия) и Г1ауль Штадлер (ll вейцарпя) .
{ Швейцария) е (72) Авторы изобретения (Инострацная фирма
"Сандос АГ (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ Г1ОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ОКТАГИДРООКСАЗОЛО
3 2 а1 Г!ИРРОЛ0 2 1 cj ПИРАЗИНА
Х вЂ” » о
- тЗ!
О где !2
Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе производ» ных октагидрооксазоло (3,2-са) пирроло(2,1cj пиразина общей формулы I р, О
О цианогруппа или СОХ-группа, причем Х обозначает аминогруп» пу или низший алкоксильный радикал, низший алкильный радикал, !5 водород или низший алкильный радикал, водорзд, низший алкильный, фенильный или бензильный радикал, незамещенный или моно- 20 замещенный низшим алкоксильным радикалом, водород или низший алкильный радикал, обладающих биологичес кой активностью.
Известен способ получения производных октагидрооксазоло (3,2-aj пирроло (2,1-с) пиразина обшей формулы I, где 11< — карбэт о кс и рупца, к а — атил, Rzh7 — водород, а 3 — изопропил нли изо-. бутил,.;мключаюшийся в том, что соответ ствующий (35, 8с(, с(.S ) - 2 - (d.
-харбэтокси- Й. -бензилокси-бутприл)-3-апкил-1,4-диоксооктагидропирроло 11,2-a. ) пиразин гидрируют на палладированном угле в растворителе при атмосферном давлении (1 j. Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получении производных охтагидрооксазоло (3,2-а) пирроло 12,1-cl nupa зина общей формулы I, которые могут най» ти применение в медицине в качестве фарма цевтических препаратов, а также для получения синтетического вида пептидалкалои» дов типа спорыньи.
Согласно данному изобретению описыва ется способ получения производных октагид рооксазоло (3,2-а) нкрроло. j2,1-с) нирази
sea664 на обшей формулы Х, заключающийся в том, что соединение обшей формулы 2 ()RQ а;- 1-ок
1 r3
С вЂ” NH — С О
О Мв
r Ае q е Rð в э 1 .Н Я имеют указанные значения.. 16
Я вЂ” пентахлорфеноксильны й, пентафтор
0 феноксильный, Ь -сукцинимидоксильный, фенилтио-, П, -хлорфенилтио- или нитрофеноксильный радикал, монозамещенный или 15 дизамешенный нитрогруппой и1или метильным радикалом или хлором, подвергают внутримолекулярной конденсации в полярном раствооителе B присутствии oc . нования при 0-30 С. Процесс предпочти- 20 тельно проводят в среде полярного апоотонного растворителя и присутствии сильного основания, такого как гидрид щелочного ме- талла или алкоголят щелочного металла.
Подходящими апротонными полярными 25 растворителями являются диметилсульфоксид, гексаметилтриамид. фосфорной кислоты, ацетс нитрил, низшие диалкиламиды органических карбоновых кислот, например, диметилформамид и так далее.
Сильными основаниями, которые могут быть использованы в безводной апротонной среде, являются основания, которые могут депротонцзировать атом азота, соседний с
Ú5
r:ðóïïoé DR>R<, не вступают в реакцию с карбонильной групйой. В случае применения в качест« ве основания алкоголята щелочного металла если X представляет сооой.низшии алкоксильный остаток, наиболее целесообразно использовать алкоголят, соответствующий спирту НХ (в противном случае возможна .переэтерификация). Из этих соображений
/переэтерификация R< = С00 (низший) алкоксильный остаток В R (= СОЙНй/ в подоб-,д5 ных случаях целесообразно также.использовать в качестве основания амиды щелочных металлов. Предпочтительно используют
1-1,5 молей сильного основания на 1 моль соединения общей формулы 11 ° 50
При проведении реакции циклизации в водной среде целесообразно применять органический растворитель.
Подходящими, инертными в условиях реакции растворителями, способными сме- 55 шиваться с водой, являются диметилсуль фоксид, диметоксиэтан, линейные или циклические простые эфиры, в частности диок- сан или тетрагидрофуран, низшие диалкиламиды органических карбоновых кислот, напри - 66 мер диметилформамид и т.п.
Процесс.в водной среде проводят в присутствии слабого основания, в особенности при значении рН 8-10.
В качестве воднш о буферного раствора могут быть использованы, например, ооратные, карбонатные или фосфатные растворы с гидроксильными ионами. Ссобенно благоприятно применять боратный буферный раствор (рН = 8) при добавлении в ката-, литических количествах 2-оксипиридина.
Наиболее предпочтительно реакцию проводят при комнатной температуре.
Соединения формулы LI могут быть по- . лучены взаимодействием кислоты общей формулы Ы (й (00H ч где радикалы имеют указанные зцачения; с соединеннем обшей формулы iV Я и где Я имеет указанное..значение, или с соединением обшей формулы lV сi R > g, Ф где R6 имеет указанное значение.
Взаимодействие соединений формуль Ф с соединениями формулы 1Ч проводят, на.пример, в присутствии дициклегексилкарбодиимида. Соединения формулы Ill наиболее,. предпочтительно .применять в избыточном количестве. Взаимодействие с соединением формулы 1Чс4 осуществляют, например, в при сутствии слабого .четвертичного органического основания, в качестве которого могут быть применены пиридин или его гомологи.
Соединения формулы ill представляют собой новые вещества, их получают дебензилированием соединений йормулы Ч .
ОО Н,С5Н5
Я
Я - -0 7 3 (5 ф — NH — С .О
ЗВ
О З где М „ 2, 3 33, R <, 3 5 имеют указанные значения, R - атом водорода или бензильный остаток, Гидрогенолитическое отшепление бензильного остатка наиболее нредпочтительно ггроизводят посредством гидрирования в при» сутствии катализатора, представляющего собой благородный металл, предпочтитель но, в присутствии палладия, нанесенного на подходящий носитель, в качестве которого может быть использован уголь. В качестве растворителя могут быть использованы, например, ледяная уксусная кислота
503664 или этиловый спирт, или смесь указанных растворитслей, однако, наиболее предпочтительно применять в качестве растворителя этиловый эфир уксусной кислоты, B особенности, в случае отщепления беизильиого
Остатка От соединений формулы Ч,, де
В2 представляет- собой ffoolfpoïè3ft.fff-.!é остаток.
Соединения формулы ttf могут быть полу чены конденсацией производного тертроно- !0 вой кИслоты общей формулы Ч .— 2 l
 — С вЂ” Он
I саон !
5 где Я.! и К имеют указанные значения, или обшей формулы ЧИ
В2
31 — С вЂ” О Бг <6Н5
C — z
II
О где Я1 и Я имеют указанные значения, . у — активный кис лотны и компонент, на пример атом галогена, преимущественно атом хлора, с бензиловым эфиром аминокислоты общей формуль! Ч!!! .
+3
Я N — С- СОО(!Н2С,Н5 г
Bq гдс Я и !с g имеют указанные для этих.сим воцов значения, причем реакцию осуществля35 ют способами, обычными,B химии пептидов . способами, например, с помощью карбодиимидного синтеза соединений формулы Ч! или предпочтительно, в присутствии Itl -этилдиизопропиламииа, в среде подходящет о растворителя, и качестве которого могут быть использоваиы, например, смесь хлористого метиленя и диоксана или диметоксиэтан. Непосредственно после этого образовавшееся сое- 45 динение формулы 1(-12
Н вЂ” С-ОВ Я
1 7 Ъ
6-КН- б — бООСН2б0Н3
0 8 где Й.! —. If 4 и й, имеют указанные значения, подвергают дпбензилированию с по55 мощью известных способов, преимуществен ным образом, посредством каталитического гидрировяния в присутствии палладин на уг» ле, например, в среде ледяной уксусной кистлоты или этилового спирта, или в смеси обоя1! растворителей, однако, наиболее предпочти-. тельно указа!!нуto puft KJIfffu l!I:!3в!3ци ь B е; .—
ДЕ ЭТИЛОВОГО Эфиса укСУсио!! 31!И.! От. i, . ОС1б оенности и с tpkcto СО !!„ t!!!t!!!!. t ф, 1 ."! J!1 "ю
Где Й !1!3едставляьт с:3йu." !i I"О!!и;!:Ги !!
ОСТаТОК, I!OC 1O IЕГ!3 tf!3 f VЧС t!i!У!О t:ÛOOt J ifVfu
КИГлоту tlttip: J Jihl +
BI2 ф1 — !: — ОВт Я ! б — N H — 6 -." (. б 0:,и !! I о 8;, где R — Й4, и Я-1 имеют у -ito;t:;и=! ..11; ченпя, вводят B реак!3ик3 кои» .: ии.. с с!. иди!!ениеM tIfofifvti Jill
6 00 (, . 2 ".,» (5
"И
Я л где 5 имеет указаписс: з3!И1О,3!». !3 як .: !,, ОсушестВГ!яют Обычно 1(!)ик!с!1 1tñ vtl f ". !! )! к!t мии пептидов способами, иа!3!3и,.!е," с f;омощью карбодиимидцого синтеза, в рису 1-" ствии подходящего рястиоригепя., и !са !Ос! ве кото Ого могут быть испо!!! зо3!а!!О1, например, хлорпстый метилеи, диокс!Гп или диметоксиэтан, при ко! !патио!! теми.-ратуре.
Предпочтите3!ьно с целью прс31!От!Зр!3!!!Clif!If возможной рацемизации доба1!1!1!ть 1 - оксибензтриазол, по крайней мере, в э.f!»ff foJIffI3.= ном количестве.
Исходные соединения либо представляют собой известные вещества, либо с!и!!3!О! ич"-"
НЫе Им вещества, либо могут б!..!.! ь иолу— чены по аналогии с известными с1!Особами.
Пример . 2-кярбэтокси-2 "метил-5-бел зил-1 0 в-окси-З, 6- ди Оксо акта гид= ро-8Н-оксазоло (3,2-я flffppnffo (2,1= ) !!if= разин.
1О,54 r (20 ммолей) 1! -Иитрофс.fflfffv.-Boro эфи13я N -(2 Я -2-Окси-2-кярбоэток<:ипропиони31) Q — феиил!!3!с!ии31- (, -"!1!303!ии!1 в 250 мл абсолюч ного димети31форк!!!к!Ида смешивают при комнатной темиер,гтуре с
О
5 г молекулярных сит Линде (3 Л) и смесь перемешивают в течение 15 к!и1!. непосредственно после этого к смеси прибавляют
25 ммолей гидрида натрия (например, 950 мг 63%1!Ой сусиензии в масле) и реакционную смесь перемешивают и течение
2 ч при комнатной температуре в условиях, исключающих доступ влаги. Затем в вы соком вакууме отгоняют большую часть растворителя, остаток после отгонки при интенсивном охлаждении разлагают прибаилением 50 мл этилового спирта и выливают в охлажденный 1 н.раствор соды. Затем реакционную смесь тщательно экстрагHpóþò хлороформом, хлороформенный раствор 2 раза промывают 1 н.раствором соды и су593664 шат сернокислым натрием. После отгонки растворителя получают неочищенный кристаллический продукт„из которого выделяют целевой продукт в виде бесцветных игольчатых кристаллов. После перекристаллизации из изопропилового эфира. т. пл. щзодукта 134-136 С, (d.) - -aS,2 (с 1 5, в этиловом спирте.j, Исходный .П -нитрофениловый афнр
Х -(2R-2-окси-2-карбатоксипропионил)- 10
-Ь -фенилаланил- L -пролина получают, например, следующим образом, а) Бензнловый афир М -(2 К -2-бен,зилокси-2-карбэтоксипропионил)- ь-фенил» анина. 15
12,75 r (50 ммолей) бензилового афи ра Q -фениланина в 250 мл абсолютного о хлористого метилена смешивают при 0 С с 12,9 мл (75 ммолей) К -этилдиизопропиламина. Непосредственно после атого к смеси прибавляют по каплям при переме- . шивании раствор, содержащий 13,5 г (50 ммолей) хлорангидрида моноэтилового афира 5 -(+)-метилбензилоксималоновой кислоты в 50 мл абсолютного хлористого метилена, и затем реакционную смесь пере» о мешивают в течение 1 ч при О С. Затем реакционную смесь охлаждают, промывают ,насыщенным раствором двууглекислого нат рия, акстрагируют хлористым метиленом, су шат сернокислым натрием. После отгонки растворителя получают маслообразный.oc таток, который сразу подвергают дальней
20 о шей переработке fck) = +39 (с» 2, ;() . 35 хлороформ ) . б) Й -(2 К -2-Окси-2-карбэтоксипропи оннл)- Ь-фенилаланин
Маслообразный остаток, полученный на стадии а),растворяют в 450 мл уксусной кислоты и при комнатной температуре и нормальном давлении гидрируют в присут ствии 10 г палладня на угле (10Ъ-ный палладиевый катализатор). Через 8-16 ч поглощается примерно 2 л водорода. После фильтрования и упаривания фильтрата полу чают целевой продукт в виде оесцветного смолообразного продукта.
Бруциновая соль: из абсолютного этнлацетата т. пл. 110-.112 С, f4)
+ 29,8 (с = 1, хлормрорм). в) Ьензиловый афир Й -(2 Я -2-окси2- карбатокс ипропи он ил )- L -фенилала пил»
g - пролина, 14 r полученного на стадии б) смолооб >5 разного продукта растворяют в 300 мл этилацетата и после добавления 13,5 r (.0,1 моля) 1-оксибензтриазола перемеши вают в течение 10 мин. Непосредственно после этого в почти прозрачный раствор добавляют 10,3.r (50 ммолей) дицикло гексилкарбодиимида и реакционную смесь. перемешивают в течение 10 мин. После этого к реакционной смеси прибавляют
10,3 r (50 ммолей) бензилового эфира
Q-пролина в 30 мл этилацетата в течение
5 мин, после чего смесь перемешивают в течения 90 мин. После фильтрования фильтрат упаривают и полученный остаток раст воряют в афире для удаления следов дициклогексил карбодиимида, промывают холодной
1 н. соляной кислотой, раствором двууглекислого натрия, ледяной водой и сушат сернокислым натрием. После отгонки растворителя получают целевой. продукт в виде см чообразного продукта. г) И -(23-2-Окси-2-карбэтоксипропионил)-) -фенилаланил- g-пролин.
Полученный на стадии в) сложный афир растворяют в 300 мл этилацетата и гидри руют в присутствии 5 г 10%-ного палладия на угл по аналогии со стадией б). Из реакционной смеси выделяют бесцветное смолообразное вещество, которое используют на последующей стадии." е) tl -Нитрофениловый эфир К -(2 К -2
-окси-2-карбэтоксипропионил)-,Ь -фенилаланил- L-пролина 16,5 r кислоты, полученной на стадии в), растворяют в 400 ма этилацетата и последовательно смешивают с 13,9 r (0,1 моля) f3 -нитрофенола и
10,3 г (0,05 моля) дициклогексилкарба диимида. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной темпера туре, фильтруют и фильтрат упаривают. Полученный остаток растворяют в хлорофор ме и раствор промывают 1 н. раствором соды и раствором двууглекислого натрии, сушат сернокислым натрием и после отгонки растворителя получают целевой продукт в виде масла, которое перекристаллизовывают из смеси хлористого метилена с изопропиловым афиром. Желтоватый .кристаллический продукт очищают раство рением в этилацетате. После фильтрования упаривают раствор и остаток перекристаллизовывают из изопропилового афира. После высушивания при температуре 60 С в высоком вакууме получают слегка окрашенный в желтоватый цвет кристаллический продукт, т. пл. которого 121-123 С (ck ) > -60 (сэ1, хлороформ) ..
Л р и м е р 2. 2-Карбэтокси-2-метил-5бензю -1 Ob-окси-3,6-диоксоокта гидро«, -8-H-оксазоло 3,2-а пирроло f 2, 1-с)пиразина.
В условиях примера 1 из 2,4-динитрофенилового эфира М -(2 Я-2 окси-2-карбэтоксипропиойил)-4 --фенилаланил- 1 -пролина, т. пл, 152«153 C из эфира, )
2о» о
-64 (с 1, хлороформ) получают пел
593664
9 вой продукт с т. пл. 134-136 g,(Д„) > -25,2 (с = 1,5 в. этиловом спирте).
Исходный сложный эфир получают. «о аналогии со стадией с) примера 1 взаимо-. действием кислоты с 18,4 г (0,1 моги)
2.4-динитрофенола.
Пример 3. 2-Карбэтокси-2метил-5-бензил-10в-окси-3,6-диоксоэктагидро-8Н-оксазоло (3,2-а) пирроло (2,1-с|пираЗИНе ю
В условиях примера 1 циклизацией 2,4-динитро-6-метилфенилового эфира 8 -(2R-2-окси-2-карбэтоксипропионил)-j - енилаланил- 4 -пролина /т. пл. 140-141 С из
20 о эфира, (с() = -38 (с =.1, хлоро- 15 форм)/ получакт целевой продукт с т. пл. 134-136 С, (А) = -25,2 (с =
1,5 в этиловом спирте).
Исходный сложный эфир получают по аналогии со стадией в) примера 1 взаимо- 26 действием кислоты с 19,8 r (0,1 моля)
4, -динитРо-с -крезола.
П р и м .е р 4. 2-Карбэтокси-2-метил«5-бензил-10в окси-3,6-диоксоотагидро- 8Н-оксазоло (3,2-а) пирроло (Q, 1-с|пира зин.
В условиях примера 1 циклизацией пентахлорфенилового эфира К -(2 М-2-окси-2-карбэтоксинропионил)-4 -фвнилаланил-L-пролина /т. пл. 140-142 С из смеси эфира и изопропилового эфира, (д 1
27 (с = 1, хлороформ) / получают целевой продпункт с т. пл. 134-136 С, (с,) > .
»25,2 С (с = 1,5 в этиловом спирте).
Исходный сложный эфир получают по аналогии со стадией в) примера 1 взаи модействием кислоты с 26,6 г пентахлор фенола.
Пример 5, 2-Карбэтокси 2-,изопро пил-5-бен зил-10в-окси-3, 6-диоксооктагид»
40 ро-8Н-оксазоло (3,2-в1пирроло(2,1-с)лиразин.
В условиях примере 1 циклизацией л;
-нитрофенилового эфира М -(2 Я -2-окси-2-карбэтоксиизовалеиил)- Ь -феиилаланил— ь -пролина получают целевой продукт; который чистят хроматографирова«и M на силикагеле. Т. пл. 152-154 С (ck) 2О
D ° Ц
= -17 (с 1. этиловый спирт).
Исходный > -(2 к -2-окси-карбэтоксиизовалерил)- Ь -фенилаланил-l, -пролин получают по аналогии со стадией г), а его
h-нитрофениловый эфир — по аналогии со стадией д) примера 1. При этом на стадии а) используют хлорангидрид моноэтилового эфира S -(+)-изопропилбензилоксималоновой кислоты.
Пример 6. 2-Карбэтокси-2,5-диизопропил-10в-окси»3, 6-диоксооктагидро
-8Н-оксазоло- (3,2-а)пирроло j2,1-с)пиразин.
В условиях примера 1 циклизацией П.-нитрофенилового эфира И -(2R -2-окси -2-карбэтоксиизовалерил}-L -валил- h -про» лина получают в чистом виде целевой продукт с т. пл. 103-104 С, (а()
+6 (с = 1, этиловый спирт) .
Исходный (2 К-2-окси-2-карбэтоксиизовалерил)- L -валил- L-пролин получают но аналогии со стадией г), à его 4. -нитрв« фениловый эфир - по аналогии со стадией д) примера 1, При этом на стадии а) ис» пользуют хлорангидрид моноэтилового эфи ра g -(+)-изопропилбензилоксималоновой кислоты и бензиловый эфир 4 -валина. 2О
Температуры плавления, (Й. ) и основные условия получения соединений 7-23. даны в таблице.
r . ж оо
3 й3 м о (° -1
Щ ц. с4 „а о о л
3 л
4 о о а -4
1 М o
М
Al o
Нщ1
l r
» « а и Д
- о г-о1 д.
11 2
Щ о о сг 1
I g 3 оо 1 л Ы1 I3
593664
a<3 с
1 1. а
1 к а Й о -2
t о1 1 o Д
+% o
А
Ж 1-..
hl î r- Ж. (Cf Щ и ол о 3 1 о
Д о о
9 " ы |„ - (I m
3 l
«
bI ) Й g, о и 7 м я.1 - o к
"3
О g
11
1 О 1 Ц е о
b o оодg5+ оЯ а
Ak лИ
Ia b.(Я
АЬ.3 Ж
О х
1 аl к е ж
М ««Ф 5» о й ? 6 к а
2 13(Д о 1
593684
А
Ф ий (о (((а
ЭЯ о Л
М
Л O
A (()» (о l.о а
% а
Е»
И
Ь l а
2! (М
e(-:g р, .8, о (»
Ф а, «с д
I(l
52 он оо
hI p
+ V I(l н
Э,»
+ (Э
О !
Ф о
Д о о
4 ад,:Д. Й f а® щ я Ы 3 О
ЦОК о
А (p
Я,- Ф И л ф а. g a
I(o йх к, I
Ф О! и .И
»г ч
o . l O) 6) _#_ аf и . . к Л -о > к Ж 3 . мf м О О к. Я,Й (f) I о+ М о Z а gg Щ о Ф о к ф Л— v о 34 O к !, Q (к _#_ v Э 3g А Ж Щ О К ф и I(( л а, о Э Ж (о Ж «д v а. Ж.а О! в ад окg I И (0 жжж СЯо 2 IQ (ко х N Б о (а Г- ll @ о о Ail о Иф Ы с .а о оа юа, а, О о А Я и М О Х.(»! ьЛ, А я (Q l7 х Я х Q ф о х х ii e - ц а Ж а = 5 Ф .В! о о х а х 1 Щ о х а niха х о 1 0) л х T х а Э„"ф Щ о Ц х х Ф (н х о в - о а + ...Ф (Я ! II «! o !« + i0 о о у 1 И Ог — с Й Li 6) к о о а mÆ oN gkk55 ° И 0 $ f aI хо Q В IL c А Ц о „ о g (О р м 1 3. gð йД А37 1 1 е42 Ю <4 о R я а „ Й "15 с и х о!! " ц O ц И k р g Ф о et о х П » ) о о 4а х 4) 3 Ж 1 а > х ю у И х (Щ а !. + О щ г х,/) 593664 о Ф о х ц > ф Л М А o s О о ц a o х ж я х х д х Щ »» о х Ц х Я х д и3 1 х х ах 1-» о о ахх Ф ф х а, ц О! E p а х р х Л ф o х Ц О О ф Ю 1 х Е 4!1 l4 ОУ а @ $(i II Да а 3, 1! » х Л;х о (Л р о х ц х о о о 1 о х м х Щ д 1 1 о! 9: g. .х Л х 1 х K к о р aj Ц 3. ° с»! 3 о 11;Е БР Д о)!. д, д 6 \ х х ( х Я р о а х ! <9 В @ (f) 3 л а И 1 х -2 Д 1 (Ч 9 ! х !! а СЧ »У W Г ED y а Щ ;.! Q «ц а 593664 19 Пример 24, 2-Карбатокси-2»метил-5-бен зил; 1 Ов-окси-3, 6-ди оксо окта- гидрооксазоло (3,2-а1пирроло (2, 1-с)пиразин. - . 527 мг И -нитрофенилового эфира М -(2 R»2-окси-2 карбоксипропионил)-4-фенилаланил- 1 -пронина растворяют при .о 20 С в 40 мл диоксана и приготовленный раствор смешивают с 10 мл водного рас вора двууглекислого натрия. Через 3 ч реакционную смесь разбавляют 100 мл хлористого метилена и 50 мл 2 н. раствора углекислого натрия, после чего акстрагируют 3 раза 50 мл хлористого метилена. Органическую фазу 3 раза промывают 2 н. раствором углекислого нач рия, сушат сернокислым натрием и упаривают. Остаток хроматографируют на 50кратном количестве силикагеля, целевой продукт элюируют хлористым метиленом, содержащим 1% метанола, перекристаллизовывают из изопропилового эфира, т. пл. 134-13.6 C, fck), > 34 С (с = 0,5 пиридин). Исходный tl -нитрофениловый эфир Й (2% -2-окси-2-карбэтоксипропионил)-4-фенилаланил- Ь-пролила получают следующим способом. 25 б) 1 -(2 R -2-Окси-2-карбатоксипропионил)- L-фенилаланил-L -пролин. 2,2 r сложного афира, полученного на стадии a) гидрируют в 50 мл ледяной ук/ 55 сусной кислоты и 50 мл этилового спирта в присутствии 1 г 10% ного палладия на угле при комнатной температуре и нор». мальном давлении. После фильтрования фильтрат упаривают, с помощью ксилола удаляют. следы уксусной кислоты. а) Вензиловый эфир N -(2 Я -2-бензилокси-2 карбэтоксипропионил) 4-фенилаланил- ц -пролина 4,47" г (10 ммолей) бромгидрата бензилового эфира L -фенилаланил- Ь -пролина . растворяют в 100 мл абсолютного хлорио» З5 о того метилена, смешивают при 40 С с 2.5 г (1 О ммоля) хлорангидрида моноэтилового эфира 5 -(+) метилбензилоксималоновой кислоты и затем с 20 мл абсолютного пиридина. Ре» 40 акционную смесь выдерживают в течение о 15 -ч при 0 С. После обработки. реакционной смеси ее встряхивают с 50 мл насыщенного раствора углекислого натрия и затем промывают водой, акстрагируют 100 мл хло45 ристого метилена, объединенные органичео. кие фазы сушат и упаривают в вакууме. Т. пл. полученного продукта после перекриоо таллизации из эфира 120-121 С, (А) » -.12 (c> 1, пиридин). в) 11 -Нитрофеннловый эфир М -(2Я-2-окси-карбатоксипропионил)- Ь -фенилаланил; (, пролина. 406 мг (0,1 моля) полученного указанным способом пенообразного продукта растворяют в 50 мл хлористого метилена и смешивают с 0,8 мл {10 ммолей) пиридина и 325 r Г1 -нитрофенилсульфита, оставляют на 19-15 ч при 0 С. После обычной обработки получают целевой продукт, который перекристаллизовывают из смеси хлористого метилена и изопропилового зф ра, т. пл. 122-123 С, 1ф.1 = -67,8 (с = 0,4, хлороформ). 546 Формула изобретения 1. Способ получения производных октагидрооксазолоf3,2-а) пирроло (2,1-с) пиразина обшей формулы I „,х,„ цианогруппа или СОХ-группа, при чем Х обозначает аминогруппу или низший алкоксильный радикал, — низший алкильный радикал, - водород или низший алкильпый радикал, — водород, низший алкильный, фенильный или бензильный радикал, незамещенный или монозамешеиный . низшим алкоксильным радикалом водород или низший алкильный радика, отличаюшийчто, соединение формулы g где и1Я 5 с я тем, 52 408 Я1- ОН а» 5 3 4 — NH 0 О 0ф Я„ где R<, 2,3> 3,+ и я имеют ука» ванные значения. 3 - пентафторфеноксильный, пентахлорфеноксильный; (-сукцинимидоксиль ный, фенилтиэ-, 11 -хлорфенилтио- или нитрофеноксильный радикал, монозамещенный или дизамещенный нитро. группой и/или метильным радикалом или хлором, подвергают внутримолекулярной конденсации в полярном растворителе в присутствии основания нри 0-30 С. 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что процесс проводят в cpeqe 593664 21 к — водород, р — моно- .или дизамон>еньь>й б нитрофеноксильпь> и радикал или > -хлзрфеннлтиогруипа. Источники информациии, принятые во внимание при экспертизе: 1. Патент Великобритании»е 123834S, кл. С 2 С, 1971. Составитель Т. Левашова Редактор Т. Девятко Текред А. Богдан Корректор С. Ямалова Заказ 273/4 Тираж . 559 Подписное 0НИИПИ Государственного комитета (Ъвета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035. Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/8 Филиал ППП Патент, .г. Ужгород, ул. Проектная, 4 апротонного полярного растворителя s при-. сутствии сильного основания, такого как гидрид щелочного или алкоголят щелочного металла, Приоритет по признакам: 09.07.73 — при Я вЂ” цианогруппа или СОХ-группа, причем Х обозначает аминогруппу илн низший алкоксильный радикал, Я вЂ” метил, этил, изопропил, 3 н — изопропил, втор.бутил, изобуф тил, бензил, 31,01.74 при Мб -пентафторфенокс>ыьный, пентахлорфенокснльный, К -сукциннмндоксильный или фенилтиораднк»л.