Способ получения 3-кетостероидов

 

- ол:: ;;.; . алхт....

""- А«Н И

О П . Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик (») 451239

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 20.05.71 (21) 1660128/23-4 (51)-М. Кл.

С 07с 167/16 (32) Приоритет27.07. 70(3 1) 58682 (33) США

Гасударственный квинтет

Совета Мнннстров СССР ао делам нзабретеннй н открытий

Опубликовано25.11.74.Бюллетень №43 (53) УДК 547.689. 6. .07 (088. 8)

Дата опубликования описания

О8. 12.7

Иностранцы

Роберт В. Кумбс (Великобритания)

Ейгене Е. Галантей и Дитнар А. Хабек (США) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Сандос АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОДУЧЕНИЯ 3-КЕТОСТЕРОИДОВ

0R — CH=C = OH

Изобретение относится к способу полу- чения новых соединений с гормональной активностью, относящихся к классу 3-кетостероидов.

Известен способ получения 3-кетостероидов, заключающийся в том, что соответствующие экстрадиен-2,5 (10) -ол-17 р или экстрадиен-3,5-ол-17Р подвергают где R — метил, этил или н-пропил,, К1 — водород, метил, ацетоацетил гидролизу в кислой среде и полученные соединения выделяют известным способом.

В результате применения известного ,способа к другим исходным соединениям, а именно к стероидам, имеющим в 17Я -

-положении непредельную боковую цепочку, получены новые физиологически активные

З-кетостероиды.

Предложен способ получения 3-кетостероидов формулы или алканоилгруппа с 2-4 атомами углерода; кольцо Р может иметь структуры а и

451239

0R

-сн=С=СН, Д 15

30

Я2О 1}

В,О где 1 — алкильная группа с 1-4 ато2 мами углерода, К вЂ” алкильная группа с 1-4 ато- 45 мами углерода или оба Ь, 3 вместе с атомами кислорода обозначают этилендиоксиили н-пропилендиоксигруппу.

Полученные при этом соединения формулы I выделяют известными способами.

Гидролиз можно осуществлять при 0о

100 С, предпочтительно 20-70 С, в смеши- ваемом с,водой инертном органическом растворителе, предпочтительно низшем спир- 5 те, например метаноле. Если водно-кислая среда может быть образована водорастворимой органической кислотой, то избыток этой кислоты может заменить растворитель.

Дл» получения соединения формулы g, - 60 заключающийся в том, что подвергают гидролизу в водно-кислой среде соединения формулы 10 где Я и Я имеют указанное значение, . Я вЂ” кольца А и В и их заместители и изображается структурами где кольцо P имеет структуру а, гидролиз I проводят в сильнокислой среде, т. е. при рН ниже 3. Гидролиз можно проводить и в более слабокислой среде, т. е. при рН 3-4.

В этом случае, однако, время воздействия должно быть более длительным (более 3 час).

Для получения соединений формулы I, где кольцо P имеет строение g, гидролиз проводят предпочтительно в более слабокислой среде в течение сравнительно короткого.времени, например менее 3 час.

Сильнокисдую среду получают при помощи водорастворимых органических или неорганических кислот, например серной, хлористоводородной, п-толуолсульфоновой ,или щавелевой кислот. Более слабокислую среду получают при помощи водорастворимых органических кислот, например щавелевой или уксусной кислот. Присутствие воды при этом необходимо.

Полученные соединения формулы I можно выделять и очищать известными спосо- бами.

Простые эфиры, представляющие собой соединения формулы I, в которых метил, получают метилированием анионных соединений формулы 1, в которых водород, известными способами, используя 1-50 экв метилгалогенида, например ме- тилйодида.

Эти анионные соединения можно получать, обрабатывая соединения формулы 11 сильным. основанием. В их качестве можно использовать амид натрия, лития или калия в водном аммиаке или метиллитий в диэтилэфире. Для взаимодействия исполь1 зуют небольшой избыток основания 11,2 экв. Температура реакции от -80 до

+30 Ñ.

Пример 1. 17Р -гидрокси-11 -метил-17 и -пропадиенилэстра-5 (10) -ен3-он. А. 3-Метокси-11P -метил-174 — Я, Щ -диметиламинопропинилэстра-2,5(10)-! -диен-17 Я -ол.

К 120 мл этилендиамина прибавляют небольшими частями при перемешиваыип в атмосфере азота 1,8 r металлического лио тия при 50 и 60 С. Полученный синий раствор нагревают в течение 1 час 30 мш . о до 75-85 и получают слабожелтую реакционную смесь. После охлаждения ее до

10 к ней в течение 5 мин прикалывают

20 г диметиламино-2-пронина. Затем в течение часа пермешивают при комнатной температуре и прибавляют раствор 2,6 г

3-метокси-1 1-метилэстра-2, 5 (10) -дие н -17-она в 40 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают еще, 4 час при комнатной температуре и охлаждают в смеси льда451239

1воды. К охлажденной реакционной смеси ( под азотом прибавляют 100 мл водного рассола и затем еще 250 мл диэтилэфира.

Слои отделяют и водный слой трижды экстрагируют бензолом. Объединенные органические фазы промывают одним рассолом и сушат над сульфатом натрия. По удалении растворителей остаток перекристаллизовывают из диэтилэфира. Полученный 3-метокси-1 1Р -метил-17 О()

-диметиламинопропинилэстра-2,5 (10) - диен-17Р -ол плавится при 170-175 С.

Б. 3-Метокси-llew -метил-176 -Я ЯI

-диметиламинопропи нилэстра-2,5 (10) -диен -1 7(5 -ол-метиодид.

К раствору 2,5 г 3-метокси 11ф

-метил-17g — Я, К вЂ” диметиламинопропинилэстра-2,5(10)-диен-17ф -ола в 60 мл ацетона прибавляют 15 мл метилйода. Раствор держат в течение 18 час при 5о.

Образовавшийся кристаллический осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетона. Полученный таким образом

3-метокси-1 1Р -метил-17 И

-диметиламинопропинилэстра-2,5(10)-диен-17 и -ол-метйодид плавится при 255260 (разложение) .

В. 3-Метокси-1 l ф -метил-17 Я

-пропадие нилэстра-2,5 (10) -диен-1 7 ф -ол.

К суспензии 3,1 г 3-метокси-11P -метил-17Q — Я, Я -диметиламинопропи- . нилэстра-2,5(10)-диен-17P -ол-метйодида .в 100 мл безводного тетрагидрофурана прибавляют при охлаждении льдом 3 мл

70%-ного раствора алюмогидрида диметонсиэтоксинатрия в бензоле, который разбав-. лен 10 мл етрагидрофурана.,Реакционную смесь оставляют стоять до повышения-температуры до комнатной и затем перемешивают в течение 2 час. При этом полуЪ чают полный раствор. Прибавлением воды избыток алюмогидрида разлагают и тетра.гидрофуран дистиллируют при уменьшенном давлении. Водный остаток экстрагируют метиленхлоридом и экстракт метилхлорида сушат над сульфатом натрия. По удалении растворителя остаток перекристаллизовывают из диэтилэфира/гексана (1 2) . Полученный 3-метокси-1 1,8 -метил-17Я

-пропадиенилэстра-2,5 (10) «диен-17,8 -ол имеет т. пл. 135.С.

Г. 17ф -Гидрокси-1 1Р -метил-17 ф

-пропадиенилэстра-5 (10) -ен-3-он.

1 г 3-метокси-11Р -метил-17Й

-пропадиенилэстра-2, 5 (10) -диен-1 7Р

-ола суспендируют в смеси 20 мл ледяной уксусной кислоты и 2,5 мл воды. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение полутора часов, причем она растворяется. Этот раствор разбавляПредмет изобретения

Способ получения 3-кетостероидов формулы

OR — — СН=С=CH

О

60 где я - метил, этил или н-пропил; ц - водород, метил, ацетоацетиль« ная или алканоильная группа

r ют ледяной водой и к нему осторожно при-! бавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия до отрицательной реакции на кислоту. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, а полученный раствор сушат над сульфатом натрия. После выпаривания диэтилового эфира остаток перекристаллизовывают из эфира гексана (1: 2). Получен ный 17„8 -гидрокси-11 ф -метил-17 2

1р -пропадиенилэстра-5 (10) -ен-3-ол плавится при 104-105 С.

Пример 2. 17Р -Гидрокси-llP-метил-1 7 4 -пропадиенилэстра-4-ен-3-он.

15 К раствору 800 мг 3-метокси-llew

-метил-17 Я -пропадиенилэстра-2,5(10) -.

-диен-17р -ола в 10 мл метанола прикапывают 5 капель концентрированного раствора хлористого водорода. Полученную

26 смесь оставляют стоять в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Затем ее разбавляют ледяной водой и по каплям прибавляют медленно насыщенный водный раствор бикарбоната натрия до получения

25 кислой реакции. Затем экстрагируют эфиром, полученный экстракт сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из эфира/гексана (1:2). Полученный 17ф -гидрокси-11 930 -метил-179 -пропадиенилэстра4-ен-3-îí I плавится при 137-139 С.

Пример 3, 178 -Гидрокси-11ф-метил-1 7 ф -пропадиенилэстра-4-ен-3-он.

35 В условиях примера 2, заменив 3-метокси-1 1 Р -метил-17 пропадиенилэстра-2,5(10)-диен-17Р -ол приблизительно эквивалентным количеством 17Р -гидрокси-1 1 р -метил-17 g -пропадиенилэстра40 -5(10)-ен-3-она, получают 17 8 -гидрокси-11ф -метил-17/ -пропадиенилэстра-4-ен-3-он с т. пл. 137-139 С.,,«; ф ф а

45 1239

". S

R,0

OR

3 — СН=G=CH

2,.8) 20

Составитель

ВЛастухова

Редактор

НЛанеева КоРРектоР H. Ay

Н.Яжарагетти

Изд. И

Заказ ЗФФ6

Тираж SO6.

Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 113035, Раушская наб., 4

Предприятие «Патент», Москва, Г.59, Бережковская наб., 24

7 с 2-4 атомами углерода; кольцо Р может иметь структуру

0 Ы, 0 6) отличающ и йся тем, что, соединение формулы

Е и имеют указанные значения;

Z -кольца А и В и их заместители и выражается структурами а где и, - алкильная группа с 1-4 ато- мами углерода;

Кз - алкильная группа с 1-4 атомами углерода или оба Р вместе с атомами кислорода обозначают этилендиоксиили й-пропилендиоксигруппу, подвергают гидролизу в водно-кислой среде и полученный при этом целевой продукт,выделяют известными способами.