Способ получения 3-(/-карбамоил-2,4,6трийодфенокси)-алкокси- 2-алкилпропионовой кислоты или ее соли

 

ОЛ ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН Ия

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 451237 (61) Зависимый от патента(22) Заявлено 21.06.72 (21) 1801083/23-4 и (32) Приоритет23.06.71 (31 ) 9147 (33 ) Швейцария (51) М. Кл.

С 07с 103/30

Гасударственный комитет

Саввтв Мннистрав СССР па делам изобретений и атврытий

Опубликовано 25. 11.74. Бюллетень № 43 (53) УДК 547.582.4 (088.8) Дата опубликования описания 08.12.75

Иностранцы

Эрнст Фельдер (Швейцария) и Давид Питре (Италия) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель

Иностранная фирма

"Бракко Индустриа Химика, Сочьета Пер Азиони (Италия) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-((З-КАРБАМОИЛ-2,4,6-ТРИИ ОДФЕНОКСИ ) -А ЛКОКСИ)-2-АЛКИ Л ПРО ПИ О НО- -

ВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ EE СОЛИ

10 "J со (н) >!

A1k (н) -, АЦ г

Изобретение относится к получению но- вых производных трийодбензой ной кислоты, в частности к способу получения 3-(З-карбамоил-2,4,6-трийодфенокси) -алкокси)-2-алкилпропионовой кислоты, коб торая может быть использована в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения 3- ((3-ацил амико-2,4,6-трийодфенокси)-алкокси) -2-алкилпропионовой кислоты или ее соли этерификацией Ç-ацетиламино-2,4,6-трийодфенола реакционноспособным производным 3-алкокси-2-алкилпропионовой кислоты с последующим омылением полученного при этом сложного эфира и выделе- !б нием целевого продукта или переводом

его в соль известными способами.

Используя вместо З-ацетил-амино-2, 4,6-трийодфенола Ç-карбамоил-2,4,6-трийодфенол получили новое соединение 20

3- (3 карбамоил-2,4,6-трийодфенокси)-алкокси -2-алкилпропионовую кислоту, которуб но сравнению с известным аналогичным соединением обладает повышенной .биологической активностью. (2б

1 ПРедлагается способ получения 3- ((б-карбамоил-2,4,6-трийодфенокси)-алкокси -2-алкилпропионовой кислоты общей формулы

0 — (СН2) — Π— CH — СН вЂ” СООН

А где Alk — низший алкил, содержащий

1-4 атомов углерода, радикал морфолино-, пиперидино- или пирролидиногруппа;

451237

4 -йодэтокси) 2-.этилпроционовой кислоты (0„055 моля), перемешивая в течение 1020 мин при 70 С. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 час при 110 С, охлаждают и выливают в 500 мл воды.

При этом выделяется маслянистый продукт, который постепенно твердеет. его растворяют в этилацетате. Промывают раствор водой, раствором карбоната натрия, водой, раствором бисульфита натрия и опять водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают.

Суспендируют кристаллический остаток в простом изопропиловом эфире, фильтруют на путче и промывают простым изопропиловым эфиром. Выход продукта 27,45 г (78,5% от теоретического). Т, пл. 88-89 С.

Вычислено, 7: С 29,12; 3 54,31.

17 22 3 5

Д 7

Найдено, %: С 99,27; J 54,55.

Тонкослойная хроматограмма па силикагеле с помощью бензола (хлороформа) ледяной уксусной кислоты 7 . 3: 2 К = 0,70.

Б. Перемешивая в течение 3 час при о

50 С, прибавляют 170 мл натрового щелока к 36 г сложного этилового эфира в

140 мл этанола, при этом омыляется сложноэфирная группа. Отгоняют этанол в вакууме, разбавляют остаток водой и экстрагируют этилацетатом. Далее отдел ют водную фазу от растворенных следов этилацетата, подкисляют ее 189 ной col яной кислотой, и продукт осаждают. Выход продукта.26,9 г (78% от теоретического). Т. пл. 77-78 С.

Суспендированием этого продукта в кипящем этилацетате (40 мл) переводят его в более стабильную, плавящуюся при более высокой температуре кристаллическую форму с т. пл. 138 С.

Вычислено, 9о С 26,77; 3 56,57.

15 18 3 5 где Х вЂ” галоген, остаток сульфата или сульфоната;. 30

СОΠ— группа сложного эфира карбоновой кислоты или группа карбокислата;

А, и имеют указанные значения, JI с последующим омылением полученного 35 сложного эфира и выделением целевого продукта или переводом его в соль известными способами.

Процесс этерификации целесообразно проводить в присутствии основного конден- 40 сирующего средства — алко олята или карбоната щелочного металла или 3-карбамоил-2,4,6-трийодфенолята щелочного металла.

В качестве ракционноспособного произ- 45 водного 3-алкокси-2-алкилпропионовой кислоты используют сложный эфир 3-(галогенэтокси)-2-алкилпропионовой кислоты или сложный эфир 3-алкил(арил) сульфонилоксиэтокси-2-алкилпропионовой кислоты. б0

Тонкослойная хроматограмма на силикагеле с помощью бензола (хлороформа) ледяной уксусной кислоты 7: 3: 2 Я =

= 0,65.

Продукт практически нерастворим в воде, в низших спиртах и водных основа.ниях (NaOH, этайоламин, N -метилглюкамий и др.).

П р и м е.р 2. Получение 3-(@ (3

-этилкарбамоил-2,4,6-трийодфенокси) -этокси-2-этилпропионовой кислоты.

A - метил, этил, пропил или бу- тил, или ее соли. . Способ состоит в том, что З-карбамо-, ил 2,4,6-трийодфенол общей формулы

Д г де A 1k имеет указанное значение, подвергают этерификации с реакционноспособным производным 3-алкокси-g-алкилпропиойовой кислоты общей формулы

Пример 1. Получение 3-(2-(3— Я -метилкарбомоил-2,4,6-трийодфенокси)-этокси-2-этилпропионовой кислоты.

А. Получение сложного этилового эфира. 65

К раствору 27,5 r 3-Щ- метилкарбамоил-2,4,6-трийодфенолята натрия (0,05 моля) в 50 мл диметилформамида прибавляют 16 5 r сложного этилового эфира 3-(2- 60

Найдено, 7: С 26,77; 3 56,31.

451237

А. Получение сложного этилового эфира, Раствор 11,3 r (0,02 моля) 3- Я—

-этилкарбамоил-2,4,6-трийодфенолята натрия 1натриевое соединение 3-окси-2,4,6-трийод- Я -этилбензамида1 в 200 мл диметилформамида подвергают реакции с

6,6 r (0,022 моля) сложного эфира 3-(2-йодэтокси) -2-этилпропионовой кислоты или с 4,6 r сложного этилового эфира

3-(2-хлорэтокси) -2-этилпропионовой кислоты в присутствии 3-4 г йодида натрия при 15-час нагревании до 90 С. о

Выход продукта 10,5 г (73,5% от теоретического). Т. пл. (после перекристаллизации из водного этанола) 80-82оС

Вычислено, %: С 30,23; ) 53,24.

18 24 3 5

Найдено, %: С 30,04; J 53,01.

Тонкослойная хроматограмма на силикагеле с помощью хлороформа/ ледяной уксусной кислоты 19: 1 Я = 0,65.

Б. Получение свободной. кислоты.

По описанному в примере 1Б методу омыляют 5 г сложного этилового эфира в этаноле водным раствором натриевой ще лочи и омыленный продукт переводят в свободную кислоту.

Выход 2,5 г (52% от теоретического).

Т. пл. (после перекристаллизации из этилацетата) 1 14-1 16 С.

Вычислено, %: С 27,97; J 55,42.

16 20 и 3 5

Найдено, %: С 2 7, 89; J 55, 52.

Тонкослойная хроматограмма на силикагеле с помощью этилацетата/изопропанола/

/аммиака : 55: 35: 20; Я = 0,415.

Продукт практически нерастворим в воде, растворим в низших спиртах и водных основаниях (ЯаОН, N -метилглюкамин, этаноламин и т. д.).

g р и м е р 3. Получение 3-(2 (3— g -метилкарбамоил-2,4,6-трийодфенокси)-этокси)-2-метилпропионовой кислоты. и

К 22 г 3- Я -метилкарбамоил-2,4,6трийодфенолята натрия (3-СН g НСО-2,4, 6-трийодфенил-О- Na) в 40 мл диметилформамида прибавляют 7,9 г сложного метилового эфира 3-(2-хлорэтокси)-2-метилпропионовой кислоты и 20-час перемешиванием при 110 С переводят полученную смесь в сложный эфир 3-(2-(3- -метил карбамоил-2,4,6 -трийодфенокси) -этокси)

-2-метилпропионовой кислоты. После перекристаллизации, из небольшого количества этилапетата он плавится при 74-.

5 75оС.

Вычислено, % .С 26,77; 3 56,57.

15 18 3 5

10 Найдено, %: C 26,73; 3 56,43.

Тонкослойная хроматограмма на силикагеле с помощью хлороформа/ледяной уксусной кислоты 19: 1", Я =0,56. у По описанному в примере 1 методу омыляl ют этот сложный метиловый эфир и переводят его в свободную кристаллическую кислоту.

Выход. 75,5% от теоретического.

Т. пл. 1 1 0-1 1 2 С.

Вычислено, %: С 25,51; J 57,77.

Омылением этого сложного эфира раст6О вором натриевой щелочи в этаноле и подС14Н16 3 3 О5

Найдено, %: С 25,47; ) 57,73.

Тонкослойная хроматограмма на силикагеле с помощью хлороформа/ледяной уксусной кислоты 19: 1; Я .р = 0,26.

Продукт практически нерастворим в воде, растворим в 10 ч,холодного и 2 ч.

3р кипящего этанола, растворим в 50 ч. хо.-. лодного,и 10 ч. кипящего хлороформа.

Соль натрия: 50/100 мл воды при 20 С.

Соль Я -метилглюкамина: 50г/100 мл воды при 20 С.

Пример 4. Получение 3-|2-(3— -этилкарбамоил-2,4,6-трий одфенокси)—

-этокси)-2-метилпропионовой кислоты.

13,4 r 3- Я -этилкарбамоил-2,4,6I

-трийодфенолята натрия в 30 мл диметил4о формамида подвергают реакции с 7,65 г сложного этилового эфира 3-(2-йодэтокси)-2-метилпропионовой кислоты или с 5,16г сложного этилового эфира 3-(2-хлорэтокси)-2-метилпропионовой кислоты в присутст

45 вии 4,5 r йодида натрия при 90 С. Реак —,: ция длится 15 час. Получают сложный этиловый эфир 3-(2-(3-N -этилкарбамоил-2, 4.6-трийоафенокси)- тикси) -2-метилпропионовои кислоты.

Т. пл. 99-100 С.

Тонкослойная хроматограмма с помощью хлороформа /ледяной уксусной кислоты 19:

19: 1; g g = 0,69.

Вычислено, %: С 29,12; "J 54,31.

55 3 5

Найдено, %: С 29,17; ) 54,33.

481237 кислением получают свободную .кислоту.

Выход 89% от теоретического.

Т. пл. 142-143 С.

Тонкослойная хроматограмма с помощью этилацетата/изопропанола/аммиака 55: 3 5: 5

:20; g = 0,41.

Вычислено, %: С 26,77; 3 56,57.

5Н"18 3 3>о

Найдено, %: С 26,86; g 56,53.

Свободная кислота практически нерастворима в воде, но легко растворима в водных основаниях (NaOH, Я -метилглюкамин, этаноламин и др.) 10

Пример 5. Получение 3-|2-(3— Я -морфолинокарбонил-2,4,6-трийодфенокси) -этокси)-2-метилпропионовой кислоты.

Тонкослойная хроматограмма на силн- 50 кагеле с помощью хлороформа/ледяной уксусной кислоты 19: 1; Р,у = 0,51. Полученная кислота практически нерастворима в воде, легко растворима в метаноле, этаноле и хлороформе.,55

Соль натрия: 100 r/100 мл воды при 20 С.

Соль К -метилглюкамина". 100 г/

/100мл воды при 20 С.

Аналогично описанному примеру получают l 00

30,15 r 3- Я -морфолинокарбонил-2,4, 6-трийодфенолята натрия в 50 мл диметилформамида подвергают реакции с 9,9 r сложного .эфира 3-(2-хлорэтокси)-2-метилпропионовой кислоты путем 20-час нагревания до 110 С и получают сложный метило- 5 о вый эфир 3-(2-(3- Щ -морфолинокарбонил-2,4,6-трий одфенокси) -зтокси -2-метилпропионовой кислоты. По описанному в приме.ре 1 методу омыляют последний и переводят его в свободную кислоту. 30

Выход 28,7 г.

Сырую кислоту растворяют в изопропаноле, содержащем 4 мл циклогексиламина. Образовавшаяся нри этом соль циклогексиламина выделяется. Реакционный продукт выдер » ч5 ! живают одну ночь,.фильтруют на нутче, промывают изопропанолом и растворяют примерно в 300 мл теплой воды. Медленно подмешивают этот раствор в 3%-ную соляную кислоту, при этом осаждается 3О

-(2-(З- Я -морфолинокарбонил- 2,4,6-триГ и одфе нокси ) -зтокси)-2-метилпро пи о новая кислота.

Выход 23,9 г (66,7% от теоретического).

Т. пл. 75-78оС 45

Вычислено, %: С 28,55; $ 53,25.

C17HH20 J %

Найдено, %: С 28,54; "J 53,22. 3-(2-(3- Щ -морфолинокарбонил-2,4,6

-трийодфенокси)-этокси)-2-этилпропионовую кислоту.

Пример 6.

А. Используя в примерах 1-5 вместо сложного этилового эфира 3-(2-галогенэтокси)-2-метил-или-этилпропионовой кислоты соответствующий сложный метилоI .выи, пропиловый, изопропиловый, бутило вый эфир или другой доступный сложный ,алкиловый эфир, получают другие кислоты с аналогичными свойствами.

Б. Используя вместо сложного алкило1 вого эфира 3-(2-галогенэтокси)-2-метил- ( или этилпропионовой кислоты сложный эфир

3-(2-алкил- или арилсульфонилоксиэтокси)-2-метил- или этилпропионовой кислоты, предпочтительно сложный этиловый эфир

3-(2-бензосульфонилоксиэтокси)-2-этилпропионовой кислоты, целевой продукт получают с повышенным выходом.

В. Реакция конденсации может быть проведена в спирте, например в этаноле или метоксиэтаноле, или в кетоне, например в метилэтилкетоне. В первом случае в качестве конденсируюшего средства используют соответствующий алкоголят щелочного металла (Яа-О-С Н или Иа-0-СН

-СН -О-СН ), При реакции в кетоне в качестве конденсируюшего,средства используют карбонат щелочного металла, обычно карбонат калия.

Пример 7. Получение 3-(3-(3—

-метилкарбамоил-2,4,6-трийодфенокси)-пропокси-2-этилпропионовой кисл>ты.

42,5 г натрий- 3- Я -метилкарбамоил-2,4,6-трийодфенолята подвергают реакции в 90 мл диметилформамида с 26,7 г сложного этилового эфира 3-(3-йодпропокси)-2-зтилпропионовой кислоты при 75оС.

При этом получают сложный этиловый эфир

3- 3-(З-метилкарбамоил-2,4,6-трийодфенокси)-пропокси -2-этилпропионовой кислоты. о

Т.пл. 85-87 С выход 46,7г (84,8% от теоретического ) .

Тонкослойная хроматограмма с бензолом/хлороформом/ледяной уксусной кислоты 7: 3:2; К = 0,48, Вычислено, %: С 30,23; g 53,24.

Найдено, %: С 30,24; ) 53,46.

Соль натрия легко растворима в воде (100 г/100 мл), ментоле и этаноле.

Аналогично примерам 1-7 йолучают следующие соединения: г

3-)2-(3- Х -этилкарбамоил-2,4,6-три-

451237

1О

0 — (OH,)„-0-CH;AH— - СООН, А. (н).

-ь

A1k

Х вЂ” (,СН ) — Π— CH — СН вЂ” СООТГ

40

50

СО (н}

+Alk где A ik имеет указанное значение, подвергают этерификации с реакционно- 60

9 йодфенокси)-этоксй -2-пропилпропионовую кислоту;

3-(2-(3- Я-метилкарбамоил-2,4,6-трийодфенокси)-этокси -2-бутилпропионовую, кислоту;

3ф (3 Я -пропилкарбамоил-2,4,6-трийодфенокси) -этокси)-2-этилпропионовую кислоту;

3-12-(3- Я -бутилкарбамоил-2,4,6-трийодфенокси)-этоксй 1-2-этилпропионовую кислоту;

3-)2-(3- Я -пирролидинокарбонил-2,4,6-.

-трийодфенокси)-этокси -2-этилпропионо- вую кислоту .;

1 3-(2-(3- Я -пипериди нокарб онил-2,4, 6-трийодфенокси) этокси -2-этилпропионовую ,кислоту; где Ajk — низший алкил, содержащий

1-4 атомов углерода, радикал морфолино-, пиперидино- или пирролидиногруппа;

tl — целое число — 2, 3 или 4;

А — метил, этил, пропил и бутил, или ее соли, отличающийся тем, что 3-карбамоил-2,4,6-трийодфенол обшей формулы

3-(3-(3-Щ -этилкарбамоил-2,4,6-трийодфенокси) -пропокси -2-этилпропионовую кислоту;

3- 4-(3- Я -метилкарбамоил-2,4,6-три/„ йодфенокси) -бутокси1-2-этилпропионовую кислоту;

3-14-(3-Я-этилкарбамоил-2,4,6-трийодфенокси) -бутокси)-2-метилпропионовую

- кислоту;, 3-(4-(3- Q -морфолинокарбонил-2,4,6-трийодфенокси)- зутокси)-2-метилпропионовую кислоту.

Предмет изобретения

Способ получения 2-((З-нарбамоил-2, 4,6-трийодфенокси)-алкокси -2-алкилпропионовой кислоты общей формулы способным производным 3-алкокси-2-алкилпропионовой кислоты общей формулы где Х вЂ” галоген, остаток сульфата

1 или сульфоната;

-СОΠ— группа сложного эфира карбоноьой кислоты или

I группа карбоксилата;

А, имеют указанные значения, с последующим омылением полученного при этом сложного эфира и выделением целевого продукта или переводом его в соль известными способами.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что этерификацию проводят в присутствии основного конденсируюшего средства — алкоголята или карбоната щелочного металла или З-карбамоил-2,4,6-трийодфенолята щелочного металла.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве реакцион-! носпособного производного 3-алкокси-2-алкилпропионовой кислоты используют

451237 сложный эфир 3-(галогенэтокси)-2-алкил-,! пропионовой кислоты или сложи- и эфир 312 +лкил(арил) сульфонилоксиэтокси -2-алкилпоопионовой кислоты»