Способ получения 18-метиленстероидов

ОПИСН Н ИЕ

ИЗОБР ЕТЕН И Я

Союз Советских

Социалистических

Республик (I I) 450408

Иностранцы

Георг Аннер и Я слав Калюда (ШвеМцария

Иностранная ра

"Циба-Георги (Швейцария}

)i") Автори н юбретення (7l) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Х8 — МЕТИЛЕНСТЕРОИДОВ

Изобретение относится к спо- собу получения новых соединений

-18-метил8нствроидов, относящихся к андростановому или прегнановому ряду или их 19-нор-аналогов, об ладающих ценными фармакологическими свойствами, являющихся также промеиуточными продуктами для получения других физиологически активных соединений.

Предлагаемый способ основан на известной реакции Виттига и заключается в превращении альдегидов или кетонов в олефины с. помощью фосфорилвнов, или фосфорилидов. Реакция Виттига обычно протекает гладко, с хорошим а@ходом.

Применив известную реакцию к стероидным 18-квтонам, авторы получили достаточно просто и с хорошим выходом неописанные

18-мвтилвнствроиды, обладающие ценными фармакологйчвскими свойствами.

Получаемые по предлагаемому

2 способу 18-9870%8HQT8poRgM могут принадлежать к любому классу стероидов, например к ряду андростана или прегнана, и могут иметь в ядре стероида, а такке в боковых цепях вщв двойные связи. Кроме 18-метилвновой группы онй могут иметь в кольцах или в боковых цепях другив заместители - свободныв или защищенные окси- или оксогруппы.

Предлагаемый способ получения 18-метилвнстероидов» заключается в том, что соответствую15 щие 18-oxcocT8poaxs подвергают реакции обмена по Виттигу с реакционноспособными метиленфосфоранами, с выделением целевого продукта в свободном виде или переводом временно защищенных оксо- и оксигрупп в свободные группы или этерификацивй свободных гидроксильных групп известными приемами.

По предлагаемому способу реакции обмена по Виттигу подввр3 гают 18-онсостероиды с реащионноспособными метиленфосфоранами, например с метилентриарилфосфоранами и.в первую очередь, с мотилентрифенилфосфоранами.. При этом соблюдают принятые для реакции по. Виттигу условия реакции и применяют обычные растворители.

Присутствующие в исходных 18-оксостероидах оксогруппы должны быть защищены, например кетализированы низшим алифатическим двухвалентным спиртом.

ЗаЩиЩ8нными Оксигруппами йв ляются, например, зтерифицированные в йростой или сложн и эфир

Онсигруппы, причем этерифицированы они могут быть Органичеснйми карбоновыми кислотами алифатичес кого, алицикличесного, ароматического или гетероциклического ряда, в особенности содержащими

1-18 углеродных атомов.

Просты8 э(иры Образуются с помощью спиртов, содержащих 1-8 углеродных атомов наприм8р низших алифатичесйих алнанолов, таких нак этиловый спирт Ryrz oT аралифатических спиртов,йапример бензилового спирта, или от гетероцикличесних спиртов, например

M -тетрагидропирайола или фураБОла.

В полученных по предлагаеио- м му спОсобу соединениях этерифицированные в сложный эфир оксигруппы можно омылить щелочным омылением или же восстановительно, например, комплексным гидридом ю легкого металла, в То время зтерифицированайе в простой эфир

Онсигруппы и кетализированные

Онсигруппы могут быть расщеплены в соответствующие свободные функциональные группы, предпочтительно кислым гидролизом общеизвестным образом, Свободные оксигруппы при желании можно зтерифицировать в сложный эфир, например обработкой реакционноспособными функциональными производными упомянутых нарбоновых нислот. Этерифинацию в сложный эфир можно провести .

Общеизвестными методами, например в присутствии третичного основания, например пиридина, при комнат. ной или при повышенной температуре. для зтерификации в простой эфир гидроксильных групп употребляют, например, алнилгалогениды или -. сульфаты. Простые тетрагидропираниловые эфиры можно получать

08 г из дигидронропана в присутствии фосфоронсихлорида.

Пример 1. К перемешиваемой . под азотом суспензии 4,0 г трифенилметилфосфонийбромида в 60 мл эфира прибавляют 2,0 г ЗсЯ-.ной суспензии н-бутиллития-парафина.

Оставляют стоить полтора часа при комнатной температуре и затем прибавляют по наплям н перемешиваемой реакционной смеси раствор 1,0 Д -3,3,26,20бисзтилендиокси-18-оксопрегнана

/т.пл.174-176оф/ в 20 мл тетрагидрофурана и кипятят еще 20 ч с обратным холодильником. Охлаж- ленную смесь разбавляют 9фирому отфильтровывают от нерастворимйх частиц, промывают охлажденной льдом ВОдОЙ сушат и выпаривают в вакууме водоструйного насоса.

Остаток растворяют в 30 мл ацетона, прибавляют 100 мг и-толуольсульфовой кислоты и оставляют стоять при комнатной температуре

s течение 1." ч. Затем разбавляют водой, и водн суспензию зкстрагируат трижды смесью зтиленхлорида- простого эфира /1:4/. Из промытых до неитрального состояния насыщенным раствором бинарбоната натрия и водой и высушенных органических экстрактов получают после выпаривания в вануумеу получаемом с помощью водоструйного насоса, 79О мг сырого продукта, из которого, в свою. очередь, получают хроматографией на безводном силинагеле /смесями толуола-уксусного эфира/ и последующей кристаллимцией упаренных элюатов с тонкослойныххроматограмм, из метиленхлорида-петролейного эфира, 4уО мг чистого 18-метиленйрогестерона, т.пл. 193.-196оС.

Пример 2 а; перемешиваемой под азотом суспензии 2,0 г трифенилметилфосфонийбромйда в З мл эфира прибавляют 1,0 г 32$-ной суспензии н-бутиллйтия-парафина.

Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем прибавляют по каплям раствор 500 мг g 5/10/=

З,З, 20 20 = бисзтилендиокси-18оксо-13 норпрегнена в 1) мл тетрагидрофурана и кипятят в течение 18 ч с Обратным холодильником .

Охлажденный раствор разбавляют эфиром, отфильтровывают от нерастворимых частиц, фильтрат промывают охлажденной льдом водой, составитель Ц, Пастухова

Ред а к тор техред Н (ЕНИНа корректор 10.ЛОСЕВа л. Емельянова

Тнравс

За к аз Я.Ь

Изд. 1 в ) 1

Подписное

Ц1!И1П!И Государственного комитета Совета Министров СССР но делам изобретешш и открытий

Москва, 113035, Раушская наб., 4

Предприятие «Патента, Москва, Г-59, Бережковская наб., 24

4504 сушат и выпаривают в вакууме водоструйного насоса. Аморфный . остаток растворяют в 15 мл ацетона, прибавляют 60 мг и-толуолсульфокислоты и Оставляют стоять

s течение 18 ч при комнатной тем, пературе. Затем реакционную смесь выливают в ледяную воду и водную суспензию зкстрагируют трижды хлористым метилеиом. Промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водоф до нейтрального состояния и высушивают экстракты хлористого метилена, из которых получают после выпаривания в ваку- 15 ме водоструйного насоса и последующей хроматографии сырого продукта на силикагеле и кристаллизации из метиленхлорида - эфира чистый

18-ме илен-19-норпрогестерон, имею- 20 аи

+ 23 /с 1,00/.

Пример 3. Аналогично описанному в примере 1 способу 1,5 r

Зф = бензоилокси=17=17 — зтилендиокси-18-оксо- 5M — андростана в

30 мл тетрагидрофурана подвергают реакции обмена с реактивом Виттига, приготовленным из 6,0 г трифенилметилфосфонийбромида в 100 мл эфира и 3,0 г 32ф-ной суспензии

6 н=бутиллития-парафина. Полученный

ЗЯ -бензоилокси-17,17=зтилендиокс 18-метилен- 5А -андростан подвергают прямо без очистки гидро-, лизу в продолжение 15 мин. на водяной бане 664-ной уксусной кислотой.

После обычной переработки получают сырой,д -бензоилокси-)7оксо-18-метилен- = -андростан.

Соединение при хроматографировании в тонком слое оказывается практически однородньж .

Это соединение в инфракрасном спектре имеет сильную нерасщепленную полосу при 1,7 мк /в ультрафиолетовой области нет селективного поглощения/ и его можно употреб-. лять прямо для дальнейших реакций обмена.

ПРЕДМЕТ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ получения 18-метиленстероидов, о т z и ч а ю щ и й— ся тем, что 18-оксостероиды подвергают взаимодействию с метиленфосфоранами, с выделением целевого продукта в свободном виде или переводом временно защищенных оксо-или оксигрупп в свободные группы или зтерификацией свободных гидроксильных групп известными приемами.