Способ получения -(аминофенил)алифатических производных карбоновых кислот или их солей,или их -окисей

 

Союз Советских

Социалистических

Республик (») 4512

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

i (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 17.03.70 (21) 1413657/1701 1

/23-4/ (32) Приоритет1 8. 03. 69 (3 1 ) 80 83 4Д;

12. 09. 69 1 3 830/69 (33) США о1) М. Кл.

С 07с 101/44

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам иаооретений н открытий (53) УДК 547.233.07 (088.8) (43) Опубликовано 25.11.74.Бюллетень № 43 (45) Дата опубликования описания О8.12.75

Иностранцы

Ричэд Вильем. Джеймс Карпи и Джорж дэ Стивенс (США) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

Циба-Гейги АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 0 -(АМИНОФЕНИЛ)-АЛИФАТИЧЕСКИХ

ПРОИЗВОДНЫХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ;

ИЛИ ИХ Я -ОКИСЕЙ Г

А М-Ph.— Х

7 где Х вЂ” группировка формулы где Ц

2 водород, низший алкил; 4.

1 (H-B, Ph

Изобретение относится к получению но-

I вых производных Ц -(аминофенил) -алифатических карбоновых кислот, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения аминокислот общей формулы водород, алифатический или циклоалифатический углеводород; фенил; низший алкилен, низший алкенилен, азанизший алкенилен, оксинизший алкилен, или тианизший алкилен, ( заключающийся во взаимодействии соединения формулы где У вЂ” шелочной металл или галогенмагниевая группа, 10 и имеют указанные значения, с реакционноспособным производным угольной или муравьиной кислоты.

Однако в литературе отсутствуют све15 дения о способах получения Д -(аминофенил)-алифатических производных карбоновых кислот общей формулы

451236 где R — карбоксильная группа, функцио- нально измененная в некоторых случаях;

1 — атом водорода, низший алкиль1 ный радикал или циклопропильный остаток;

1 — атом водорода, атом галогена или трифторметильная группа;

2 группировка А g-5-или 6-членный 3-алкениленаминный остаток. 10

3-Алкениленаминная группировка А Япредставляет собой 3-пирролин-1-ильную группировку, а также может представлять собой 1,2,5,6-тетрагидро-1-пиридильную группировку. l5 !

Под атомами галогенов подразумевают атомы фтора и, в особенности, хлора.

Функционально измененные карбоксильные группы представляют собой этерифицированные карбоксильные группы, в особенно-2О сти, замещенйые в некоторых случаях низшие карбоалкоксильные группы, а также функ,« циональцо- измененные карб оксильные группы в которых атом углерода замешен по крайней мере одним атомом азота, а также за- 25 мещенные в некоторых случаях, например, замешенными по мере необходимости низшими алкильными группами, низшими алкиленовыми группами, содержащими в некоторых случаях среди членов цепи гетероатом, 30 или мопо- и дизамещснными гидроксильными группами карбамильные или тиокарбамиль= ные группы, кроме того, циангруппы, а также карбоксильные группы, находящиеся в виде соли, например в форме соли с мета ллом и ли аммо ни евой с оли.

Низшие алкильные радикалы содержат в своем составе преимущественно до 4 атомов углерода. реди подобных алкильных радикалов могут быть названы, например, метильный, этильный, н-пропильиый, изопро- пильный, н-бутильный, изобутильный, вторили трет-бути льный радикалы.

Замешенные низшие алкильные остатки содержат в качестве заместителей, например, гидроксильные, низшие алкоксинып, е или замешенные в некоторых случа х преимущественно третичные аминогруппы, причем подобные заместители преимущественным образом отделены от связывающего б0 атома углерода низшего алкильного остатка по меньшей мере одним атомом углерода.

Низшие алкоксильные группировки содержат в своем составе преимущественным образом до 4 атомов углерода и могут представлять собой, например, метоксыпьные, этокс:чльные, н-пропокснльные, изопропоксильные или н-бутоксильные группи- ровки. б0

Замешенные в некоторых случаях амино группы содержат в своем составе, например, низшие алкильные, низшие алкиленовые низшие оксаалкиленовые или низшие азалкиленовые остатки в качестве заместителей и могут представлять собой, яапример, тащие низшие алкил аминные или низшие диалкиламинные группировки, как метиламинодиметиламино-, этиламино- или диэтиламиногруппы, или такие алкиленаминные группировки с 3-7 членами в кольце, как пирролидиновые или пиперидиновые группы, морфолиновые или пиперазиновые группы, замешенные в не которых случаях в положении 4, например, низшим алкильным остатком. .Указанные и замещенные в некоторых случаях аминогруппы могут образовать также азотистый компонент амидной или тиоамидной группировки.

Предлагаемый способ получения соединений общей формулы .(заключается в том, что соединения формулы

Ф

Я где X — ацетильная группа

1 обрабатывают серой в присутствии аммиака или первичного или вторичного амина.

Как вторичный амин употребляют морфолин и преимущественнцм образом работают в присутствии таких кислот, как органические сульфоновые кислоты, например р-толуолсульфоновая кислота.

Полученные амиды или тиоамиды могут быть гидролизованы в условиях кислой или щелочной среды, например, при обработке амидов и тиоамидов водными растворами ! минеральных и1или карбоновых кислот или гидроокисей щелочных металлов, а также могут подвергаться алкоголизу или трансаминированию, а-,кроме того, в результате обработки окисью ртути-11 и низшими алкилгалогенидами с последующим гидролизом могут быть десульфированы.

Полученные соединения с помощью известных способов могут быть переведены одно в другое, Так, полученные свободные кислоты могут быть этерифицированы спиртами в присутствии таких этерифицирующих средств, как сильные кислоты, например, хлористоводородная, серная или р-толуолсульфоновая кислота, а также дициклоI гексилкарбодиимид, или в присутствии ди-

451236 азосоединений, а после обработки такими галогенирующими средствами, как тиониогалогенидами, например хлористым тионидом, или галогенидами фосфора и оксигалогенидами фосфора, например хлоридами 5 фосфора или оксихлоридом фосфора. Полу- . ченные свободные кислоты могут быть переведены в галогенангидриды кислот.

Полученные сложные эфиры могут быть гидролизованы до свободных кислот, напри- 10 мер, в результате обработки эфиров подходящими веществами основного характера, в частности водными растворами гидроокисей щелочных металлов,, или могут

) быть переэтерифицированы в результате об- у

Ь работки сложных эфиров спиртами и в присутствии таких кислотных или щелочных средств, как кислоты тяжелых металлов, а также карбонаты или алкого LrITbI щелочных

Ф металлов. Благодаря обработке аммиаком g0 или соответствующими аминами сложные эфиры могут быть переведены в амиды.

Полученные галогенангидриды кислот по:.;средством их обработки спиртами, а также аммиаком или аминами могут быть пере- 25 ведены в соответствующие сложные эфиры, соответственно, в амиды, а полученные соли металлов кислот после обработки спиртами или соответствующими галогенидами, ) например, хлоридами, или бромидами, или 30 такими подходящими органическими галогенсульфитами, как низшие алкилхлорсульфпты, равным образом могут быть переве-, дены в сложные эфиры. Полученные соли металлов кислот при обработке, например, 35 такими галогенируюшими средствами, как галогениды фосфора, в частности пятихло ристый фосфор, или как оксигалогениды фосфора, в частности, оксихлорид фосфора, способны давать соответствующие галоген- 40 ангидриды кислот, в то время как при обработке полученных аммониевых солей такими дегидратирующими средствами, как пятиокись фосфора, тионилгалогениды, галогениды фосфора или оксигалогениды фос- 45 фора, могут образовываться амиды и нитрилы. Соединения, содержащие серу, в частности тиоамиды, могут быть получены из соответствующих кислородных аналогов, например, в результате их обработки пен- 50 тасульфидом. фосфора.

Полученные нитрилы могут быть подвергнуты гидролизу или алкоголизу, например, посредством их обработки концентрированными водными или спиртовыми растворами кислот или такими средствами щелочного типа, как гидроокиси щелочных металлов, а также щелочная перекись водорода.

Полученные сложные эфиры, соли или ) 60 нитрилы В котррых группировка R пред

1 ставляет собои атом водорода, могут металлизироваться в ф -положении относительно функционально измененной карбоксильной группы, а затем могут вступить в реакш||с с реакционноспособными сложными эфирами полученными из спиртов формулы Я -OH.

Полученные соединения, в которых остаток Я представляет собой атом водорода, например, при их взаимодействии с галогенами, в частности хлором, преимущественно в присутствии кислот Льюиса, например галогенидов железа- Й1, алюминия, сурьмы-Й( или олова-1У, или галогенирующих средств, ) например хлористоводородной кислоты в присутствии перекиси водорода, или хлоратов щелочных металлов, например хлората натрия, такого нитрозилгалогенида, как нитрозилхлорид, или 14 -галогенимида, например

PJ -хлоримида, в частности И -хлорсукцинимида или N -хлорфталимида, способны галогенироваться в положении 3, в частности хлорироваться в это положение.

Полученные свободные кислоты могут быть превращены в соли известными способами, например в результате взаимодействия свободных кислот с такими подходящими солеобразующими средствами, как аммиак, амины, гидроокиси щелочных металлов, гидроокиси щелочноземельных м - ) таллов или углекислые и двууглекислые соли щелочных и щелочноземельных, металлов, причем для этих реакций солеобразующий компонент необходимо брать приблизительно в стехиометрическом количестве. Полученные аммониевые соли или соли, содержащие атом металла и соответствующие этому типу соединения,.могут быть переведены в свободные соединения после обработки солей кислотой, например соляной, серной или уксусной кислотой, например, до достижения необходимого значения рН.

Полученные соединения основного типа, например, благодаря их взаимодействию с неорганическими или органическими кисло-,) тами или соответствующими анионообменниками и благодаря выделению образовавшейся соли, могут быть переведены в кислотно-аддитивные соли. Последние могут быть превращены в свободные соединения после их обработки основаниями, например гидроокисями щелочных металлов, аммиа-ком или гидроксиионообменниками. Они представляют собой соли полученных веществ с такими неорганическими кислотами, как хлористоводородная кислота, бромистоводородная, серная, фосфорная, азотная или перхлорная кислота, или с такими органи) лческими кислотами, в частности, карбоновыми или сульфоновыми кислотами, как

45 1236

I муравьиная, уксусная, пропионовая, янтар- ная, гликолевая, молочная, яблочная, винная лимонная, аскорбиновая, малеиновая,, гидроксималеиновая, пировиноградная, фенилуксусная, бензойная, 4-аминобензойная, 5 антраниловая, 4-гидроксибензойная, салициловая, аминосалициловая, эмбоновая или никотиновая, а также мет;.нсульфоновая, этансульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, этиленсульфоновая, бензолсульфоновая, 10

4-толуолсульфоновая, нафталинсульфоновая, сульфаниловая или циклогексилсульфаминовая кислоты.

Указанные или другие соли, например пикраты, могут быть использованы также 15 для идентификации или очистки свободных соединений. Так, свободные соединения могут быть превращены в их соли, которые затем могут быть выделены из неочищенной смеси а из выделенных солей вновь мо-20 гут быть получены свободные соединения, но уже в более чистом виде. 1 -окиси могут быть получены известными способами„например в результате взаимодействия с перекисью водорода

25 или такими неорганическими или органическими надкислотами и, в частности, карбоновыми надкислотами, как надуксусная трифторнадуксусная или надбензойная кислота.

Полученные в результате реакций смеси изомеров могут быть разделены на отдельные изомеры известными способами, например при осуществлении фракционированной перегонки или кристаллизации и/или с по

35 мощью хроматографии. Рацемические продукты могут быть разделены на оптические антиподы, например, посредством приготовления и последующего разделения, в частности, с помощью фракционной кристаллиза40 ции смеси диастереоизомержых солей, над,п... C C1-, - е -BHHHQH KHCJIOTOH

Д вЂ” С(-фенилэтиланом, d — Q -(1-нафтил)-этила мином или t -ци нхо ниди ном, причем в желаемых случаях антиподы могут быть

45 переведены из солей в свободное состояние.

Указанные реакции могут быть осуществлены известными способами, например, в отсутствии или в присутствии разбавляюших средств, преимущественным образом в при . 50 сутствии таких разбавителей, которые ведут себя инертно по отношению к реакционным компонентам и способны их растворять. В необходимых случаях реакции могут быть проведены в присутствии катализаторов, конденсирующих или нейтрализующих средств, в среде инертного газа, например в атмосфере азота, а также при охлаждении или нагревании и/или при повышенном давлении.

Пример 1. Смесь из 40г4-(3-! -пирролин-1-ил)-ацетофенона, 200 мл морфолина, 9 r серы и 2,5 r р-толуолсульфокислоты нагревают в течение 16 час с обратным холодильником и выпаривают под пониженным давлением. Остаток, содержащий тиоамид 4-(3-пирролин-1-ил) -фенилуксусной кислоты растворяют в 100 мл этанола, смесь фильтруют, на фильтрат воздействуют 100 мл 8%-ного этанольного раствора гидроокиси калия и нагревают в течение 4 час с обратным холодильником, затем выпаривают. Остаток растворяют в

100 мл воды, раствор промывают диэтиIoBbIM эфиром и значение рН устанавливается при помощи соляной кислоты на 5,5.

Экстрагируют диэтиловым эфиром; органический экстракт промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток перекристаллизовы1 вают из толуола. Таким образом, получают

4-(3-пирролин-1-ил) -фенилуксусную кислоту с т. пл. 162-165 С.

Путем воздействия хлорводородным газом на этаноловый раствор 4-(3-пирролин-1-ил)-фенилуксусной кислоты получают этиловый сложный эфир 4-(3-пирролин-1-

-ил)-фенилуксусной кислоты в виде гидрохлорида.

Исходный материал получают следующим образом.

Смесь из 15,5 r 4-хлорацетофенона, 1 3, 8 r 3-пирр олина и 60 мл диметилсульфоксида нагревают в течение 36 час на паровой ванне и затем выливают на лед.

Твердый материал отфильтровывают., оста1 ток на фильтре растворяют в диэтиловом эфире, высушивают и выпаривают. J

Таким образом получают 4-(3-пирролин-1-ил)-ацетофенон, который подвергают дальнейшей обработке без чистки.

Аналогичным способом получают при выборе соответствующих исходных материалов следующие соединения:

Я вЂ” (3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил) -вменил)—

1 -пропионовая кислота с т. пл. 94-96 С после перекристаллизации из смеси бепзола и гексана:

Я вЂ” (3-хлор-4- (3-пирро ли н-1-ил) -4е нил)—

-масляная кислота с т. пл. 103-105 С о после перекристаллизации из гексана;

Я -(3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)-фенил) — Д -циклопропил-уксусная кислота с о т. пл. 152-156 после кристаллизации из диэтилового эфира;

4-(1,2,5,6-тетрагидро-пиридил)-фенилуксусная кислота, соответствующий этиловый сложный эфир 4-(1,2,5,6-тетрагидро-пиридил)-фенилуксусной кислоты об( ч наруживают в инфракрасном абсорбционном

451236

1О

Cl й, I

Сн — R

A N спектре при 5,86 и 6,08 мкм характер- ные полосы;

g -(-4-(3-пирролин-4 ил)-фенил)-пропионовая кислота с т. пл. 197-199 после перекристаллизациии из этанола. 5

Пример 2. К раствору, приготовленному из 25,1 г d,.1, — 1,(— j3-хлор-4 (3-пирролин-1-ил)-фенил)-пропионовой кислоты, которая получена способом, опи— — — 10 санным в примере 1, и 450 мл эфира, прибавляют щ)и перемешивании 17,1 гД вЂ” Я—

-(1-нафтил)-этиламина. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, а остаток после упаривания семь раз перекри15 сталлизовывают из смеси этилового спирта и эфира. Раствор 5 r полученной соли, имеющей т. пл. 133-135, в минимальном количестве 5%-ного водного раствора гидроокиси натрия промывают эфиром. С помощью

20 соляной кислоты рН раствора доводят до

5,5 и затем производят экстрагирование эфиром. Органический экстракт высушивают, отфильтровывают и упаривают. В результате получают d, — 1(— (3-хлор-4-(325

-пирролин-1-ил) -фенил) -пропионовую кислоту; q) 25 = 32,8о (этиловый спирт).

В

Пример 3. Смесь, состоящую из

5 r Д -(3-хлор-4 (3-пирролин-1-ил)—

-фенил)-пропионовой кислоты, 200 мл 30

1,2-дихлорэтапа и 42,6 г безводного динатрийфосфата обрабатывают в течение 40 мин при перемешивании и температуре от . -5 до Оо раствором трифторнадуксусной кислоты, полученным из 2,1 мл. 90%-ной 35 водной перекиси водорода, 12,6 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и 50 мл

1,2-дихлорэтана. Через 2 часа к реакционной смеси добавляют 300 г льда, органическую фазу отделяют, а водный слой экст- 40 рагируют хлористым метиленом. Объединенные органические растворы высушивают, отфильтровывают и концентрируют. B рееультоте лолучеют / -окись я (клер

-4-(оирролии-1-ил)-феии д,.лролиоиовои кислоты, соответствующую формуле

Т. пл. кислоты 140-142 С.

Пример 4. К смеси, состояшей из 5,5 г этилового эфира 4-(3-пирролин-1-ил)-фенилуксусной кислоты, 100 мл диметилэтилформамида и 100 мл толуола, прибавляют порциями при перемешивании 00

1,25 r 54%-ной суспензии гидрида натрия j и в минеральном масле. После этого реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 2-2,15 час при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси в течение 20 мин прикапывают раствор

6,8 г йодистого метила в 25 мл толуола.

Реакционную смесь перемешивают в течение 16 час при комнатной температуре, а затем упаривают при пониженном давлении, Остаток после упаривания, содержаший этиловый, эфир Ц -f4-(3-пирролин-1-ил)—

-фенил)-пропионовой кислоты, растворяют в 75 мл 10%-ного водного раствора гидроокиси калия. Полученную смесь нагревают в течение 2 час на паровой бане. Затем охлаждают, доводят рН до 5 посредством прибавления соляной кислоты и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт высушивают и упаривают. Полученный концентрат разбавляют петролейным эфиром и выделившийся при этом осадок отфильтровывают. В результате получают

И вЂ” (4-(3-пирролин-1-ил) -фенил) -пропионовую кислоту, которая после перекристаллизации из этилового спирта имеет т. пл.

197 199оС

Пример 5. Суспензию 4,37 г — (3-хлор-4-(3-пир роли н-1-и л) -ф е ни л)Г

-пропионовой кислоты в 30 мл воды смешивают до полного растворения с

50%-HbIM водным раствором гидроокиси натрия, который прикалывают. По окончания прибавления раствора гидроокиси реакционная смесь имеет рН 12,5. Полученный раствор упаривают при давлении

0,8 мм рт. cT ., а остаток после упаривания растворяют в изопропиловом спирте.

Раствор отфильтровывают от нерастворимой фракции, а фильтрат упаривают. Осадок, выделившийся при охлаждении и затравливании раствора кристаллами получаемого соединения, отфильтровывают и суо шат в течение 16 час при 90 в вакууме

0,8 мм рт. ст. В результате получают натриевую соль C(-(3-хлор-4-(3-пирролин-1-)-фенил)-пропионовой кислоты с т. пл.

207 210оС

Предмет изобретени я

1. Способ получения Ц -(аминофенил)—

-алифатических производных карбоновь.х кислот общей формулы

451236

12 где 1

- функционально измененная в некоторых случаях карбоксильная группа;

Х1

- атом водорода или низший

1 алкильный или циклопропильный остаток;

Я, 2 — атом водорода, атом галогена или трифторметильный остаток; группировка АК -5- или 6-членный д алкениленаминоостаток, или их солей или N -окисей, о т л ич а ю шийся тем, что соединения общей формулы где Х вЂ” ацетильный остаток, обрабатывают серой в присутствии аммиака или первичного или вторичного амищ на с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением его в соль или,Я -окись известными способами или разделением на отдельные изомеры полученной изомерной смеси.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве вторично-

ro амина используют морфолин и процесс ведут в присутствии сульфокислоты.