Способ получения 17 -этинилэстриолов

L

О П И С А Н И Е пц 450405

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Ооюз Советскик

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 23.03.72 (21) 1762633/23-4 (51) М. Кл. С 07с 169/08 (32) Приоритет 24.03.71 (31) 127771 (33) США

Опубликовано 15,11.74. Бюллетень ¹ 42

Государственный комитет

Совета Министров СССР (53) УДК 547.689.6.07 (088.8) по делам изобретений и открытий

Дата опубликования описания 09.07.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Рассел Джеймс Край, Юджин Фаркас и Николас Джеймс Бач (США) Иностранная фирма

«Эли Лилли энд Компани» (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 17а-ЭТИНИЛЭСТРИОЛОВ

0Н вЂ” — — С= — СН

ОН

C=— CH -; - - - --OI-I г — — - 1 11

С в = CH — — — — О Нэ

III

СН5 — — -С= — СН

ОН

1

Изобретение относится к новому способу получения 17а-этинилэстриолов или их 3-о-алкильных или 3-о-циклоалкильных производных, обладающих ценными свойствами.

Известен способ получения 16а,17р-диокси17а-этинилэстриола, заключающийся в том, что смесь 16а,17Р-диокси-17а-этинил — и

16а,17а-диокси-17Р-этинилэстриолов, полученную при этинилировании соответствующего

16а-ацетата эстрона, подвергают фракционной кристаллизации.

Однако фракционная кристаллизация представляет собой трудоемкий, неудобный метод разделения смеси соединений, причем использование этого метода не позволяет достаточно полно разделить смесь изомеров 17а-этинилэстриолов.

Целью предлагаемого способа является устранение указанных недостатков и упрощение процесса.

Эписывается способ получения 17а-этинилэстриолов формулы 1

0Н где Rозначает водород,,C> — С,-алкил или

С5 — С -циклоалкил, заключающийся в том, что смесь изомеров, имеющих формулы 1 и II где R имеет приведенное выше значение, подвергают реакции с ацетоном в присутствии кислоты и получают ацетонид формулы III

450405

35 о

60 б5

3 где R имеет приведенное выше значение, который отделяют от целевого соединения и последнее или выделяют или при желании соединение формулы II, где R — водород, подвергают реакции в виде металлической соли

17а-этинилэстриола с галоидопроизводным

С вЂ” Се-циклоалкила в среде диметилформамида и получают С вЂ” С -циклоалкиловый эфир формулы I, где Я означает С вЂ” Cg-циклоалкиловую группу, который выделяют известными приемами.

Указанную смесь 17а-этинилэстр иолов получают при этинилировании 16а-ацетоксиэстрона. Предлагаемый способ позволяет доста точно просто и эффективно разделить эту смесь изомеров и выделить целевой 17а-этинил-17Р-оксиизомер.

Способ отделения 17а-этинилэстриола от

17р-этинилэстра-1,3,5(10) - триен — 3,16а,17атриола (его 17(3-этинил-17а-оксиизомера) состоиг в образовании ацетонида последнего из названных соединений, после чего отделяют ацетонид от непрореагировавшего 16я,17Р-диоксисоединения с помощью хроматографии или фракционированной кристаллизации или другого пригодного способа. Указанный выше процесс применим не только для соединений, имеющих свободную фенольную группу в 3-гголожении молекулы эстриола, но также для соединений, имеющих в 3-положении низшую алкильную или циклоалкильную эфирную группу.

17а-этинилэстриол можно превратить в соответствующий ему 3-циклопентиловый простой эфир в результате реакции с галоидопроизводным циклопентила в присутствии метоксида натрия, этилата таллия или подобного основания.

При проведении реакции триол растворяют в метаноле и обрабатывают избыточным количеством свежеприготовленного метоксида натрия. Раствор триола в метаноле можно также обработать этилатом таллия или можно использовать алкоголяты других реакционноспособных одновалентных металлов, таких, как калий, литий, рубидий или цезий. После образования металлической соли триола ее извлекают в виде твердого вещества посредством выпаривания растворителей и суспендирования в бензоле. Полученную суспензию добавляют к большому объему диметилформамида, или же суспендируют соль, или растворяют соль непосредственно в диметилформамиде. Затем к суспензии добавляют галоидопроизводное С вЂ” С -циклоалкила, предпочтительно в диметилформамиде при нагревании с обратным холодильником, желательно в атмосфере азота. Целевой циклоалкиловый эфир, образовавшийся в результате приведенной выше реакции, извлекают известным методом.

Пример 1. 3 М этилмагнийбромидный реактив Гриньяра в среде тетрагидрофурана, приготовленный стандартным методом, отфильтровывают через стеклянную вату и по4 степенно добавляют к 700 мл тетрагидрофурана, предварительно насыщенного ацетиленом при 0 С. Во время добавления этилмагнийбромида реакционную смесь охлаждают до

0 С и медленно барботируют ацетилен через раствор. В результате реакции получают

1,75 моль этинилмагнийбромида в среде

1300 мл тетрагидрофурана. После этого раствор, содержащий 10 г 16а-оксиэстрондиацетата в 250 мл тетрагидрофурана, добавляют к раствору этинилмагнийбромида по каплям. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч в атмосфере азота, затем охлаждают до 0 С. Осторожно прибавляют около 750 мл насыщенного раствора хлористого аммония, затем равный объем воды. Органический слой экстрагируют этилацетатом, экстракт отделяют и промывают последовательно водой и 5 / -ным насыщенным раствором хлористого натрия. Раствор высушивают и растворители упаривают в вакууме. Полученный остаток растирают в порошок примерно с 1 л кипящего гексана и гексановый экстракт отбрасывают. Нерастворимый остаток растворяют примерно в

1500 мл ацетона, к которому добавляют 5 мл

70 / -ного водного раствора хлорной кислоты.

Раствор переносят в колбу, содержимое которой перемешивают магнитной мешалкой при температуре окружающей среды в течение

12 ч. Затем добавляют твердый бикарбонат натрия в избыточном количестве и фильтруют полученную смесь. Фильтрат концентрируют до объема 250 мл и разбавляют равным объемом этилацетата. Этилацетатный слой промывают последовательно водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего высушивают. Летучие составные части удаляют выпариванием в вакууме. Образующийся остаток суспендируют в хлороформе и хроматографируют примерно над 500 г адсорбента «флоризил», который вымывают 3000 мл хлороформа с последующим упариванием хлорофор»а в вакууме и получают оранжевый маслообразный продукт, Масло растворяют н смеси эфира с гексаном, служащего растворителем. Получают кристаллы 17(3-этинилэстра1,3,5 (10) -триен-3,16и,17я - триол — 16,17-ацетонида, имеющего т. пл. около 208 — 211 С. Дополнительное проявление хроматограммы

1000 мл эфира дает фракцию, содержащую и

17а-этинилэстриол и 17Р-изомер, о чем свидетельствует определение по методу тонкослойной хроматографии. В заключение вымывание

1 л метанола дает после упаривания растворителя темно-коричневое твердое вещество, показывающее лишь единственное пятно при исследовании с помощью тонкослойной хроматографии. Твердое вещество промывают хлороформом и отфильтровывают. Получают

5 r 17а-этинилэстриола в виде слегка рыжевато-коричневого порошкообразного твердого вещества, плавящегося при 243 — 245 С. Перекристаллизация твердого вещества из смеси этилацетата с гексаном дает светло-рыжевато450405 — — — С= СН

0Н

15

С= — CH

25 — — -0-. СнСНз

СН з

Предмет изобретения

Составитель В. Пастухова

Техред О. Гуменюк Корректор Н. Стельмах

Редактор Т. Девятко

Заказ 786/10 Изд. № 1140 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР пю делам изобретений и открытий

Москва, iK-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 коричневые кристаллы 17а-этинилэстриола, плавящегося при разложении при 245 С.

Пример 2. 11,3 г 17а-этинилэстриола, полученного как указано выше, растворяют в

500 мл метанола. Добавляют 50%-ный молярный избыток свежеприготовленного метоксида натрия в метаноле. Полученный раствор концентрируют в вакууме до получения твердого вещества, представляющего натриевую соль

17а-этинилэстриола. Твердое вещество растворяют при нагревании в 500 мл диметилформамида. Добавляю-. 50 мл циклопентилбромида и нагревают смесь при температуре действия обратного холодильника в атмосфере азота в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают и затем разбавляют 1 л этилацетата и 1 л воды. Образовавшийся органический слой промывают три раза водой, затем насыщенным раствором хлористого натрия и высушивают.

После упаривания растворителя в вакууме получают твердый остаток, который суспендируют в хлороформе и хроматографируют примерно на 100 r флоризила. Вымывание хлороформом дает после упаривания растворителя коричневатый твердый остаток, после перекристаллизации которого из смеси этилового эфира с гексаном получают около 7,7 г 17аэтинилэстриол 3-циклопентилового эфира, плавящегося пр и 162 — 165 С.

Пример 3. 2,1 г 17а-этинилэстриола растворяют в 100 мл абсолютного этанола и добавляют по каплям при перемешивании раствор, содержащий около 0,6 мл этилата таллия в 100 мл бензола. Перемешивание продолжают 10 мин, после чего растворители удаляют упариванием в вакууме. Остаток, состоящий из таллиевой соли 17а-этинилэстриола, суспендируют в 100 мл диметилформамида.

Добавляют 10 мл циклопентилбромида и смесь нагревают при 90 — 95 С 4 ч в атмосфере азота. 17сс-Этинилэстриол 3-циклопентиловый эфир, полученный указанным образом, выделяют и подвергают очистке, как указано в примере 2.

Способ получения 17сс-этинилэстриолов формулы I где Rозначает водород,,C> — С;-алкил или

10 Св — Св-циклоалкил, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, смесь изомеров, имеющих формулы 1 и II где R имеет приведенное выше значение, подвергают реакции с ацетоном в присут80 ствии кислоты и получают ацетонид формулы 111

40 где R имеет приведенное выше значение, который отделяют от целевого соединения и последнее или выделяют или при желании соединение формулы 1, где R — водород, подвергают реакции в виде металлической соли

45 17а-этинилэстриола с галоидопроизводным

С5 — Св-циклоалкила в среде диметилформамида и получают С5 — Св-циклоалкиловый эфир формулы I, где R означает С5 — Св-циклоалкиловую группу, который выделяют известными

50 приемами.