Способ получения 3-циклопентилового эфира7а-метил-3,16а, п- триокси-а^з.^сю) эстратриепа или его 16,17-диацетатов

ОПИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (») 450404

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 23.04.71 (21) 164912323-4 (32) Приоритет 24.04.70 (31) 6219/70

6220/70 (33) Швейцария

Опубликовано 15.11.74 Бюллетень № 42 (51) М. Кл. С 07с 169/08

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий (53) УДК 547.689.6.07 (088.8) Дата опубликования описания 08.07.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Георг Аннер и Ярослав Калвода (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ЦИКЛОПЕНТИЛОВОГО ЭФИРА

7а-МЕТИЛ-3,16а, 17-ТРИОКСИ-Л з в о

ЭСТРАТРИЕНА ИЛИ ЕГО 16,17-ДИАЦЕТАТОВ г Ы

Изобретение относится к способу получения новых стероидных соединений 7а-метил3,16а-17-триокси — Л "> — эстратриена и его

16,17-диацетатов, обладающих высокой физиологической активностью.

Применив известную реакцию этерификации с помощью эфиров спиртов к 7а-метил-3,16а17-триокси-Л з ро> — эстратриену, авторы получили новые, не описанные ранее, физиологически активные соединения.

Предлагаемый способ получения 3-циклопентилового эфира 7а-метил-3,16а,17-триоксиЛ " " -эстратриена формулы 1 сн или его 16,17-диацетатов, заключается в том, что соединение формулы II или его соль в которой R> и R> представляют собой свободные или этерифицированные гидроксильные группы, избирательно этерифицируют в положении 3 реакционноспособным эфиром

5 циклопентанола лучше в присутствии основного катализатора и полученные соединения, в которых R> и/или Кз представляют собой этерифицированные гидроксильные группы, отличные от ацетоксигруппы, омыляют. Образу10 ющиеся при этом 16а,17-диоксисоединения при необходимости превращают в диацетаты или диацетаты превращают в 16а,17-диоксисоединения и выделяют известными приемами.

Этерифицированная гидроксильная группа

15 представляет собой гидроксильную группу, этерифицированную органической карбоновой кислотой — алифатической, циклоалифатической, ароматической, аралифатической или гетероциклической в первую очередь, низшими

20 алифатическими кислотами, например муравьиной, уксусной, пропионовой, или масляной кислотой, или бензойной кислотой, замещенной низшей алкильной группой, например, метильной группой или алкоксильной группой, 25 например метоксильной группой, или угольной кислотой, этерифицированной низшим алифатическим радикалом, например метил- или этилугольной кислотой.

450404

Этерификацию осуществляют таким образом, что соединение, описываемое формулой

II, или его соль, например натриевую или калиевую соль, обрабатывают реакционпоспособным сложным эфиром циклопентанола в присутствии основного катализатора. например карбоната натрия или калия, гидрата окиси натрия или калия или алкоголяra натрия или калия, например метилата или этилата натрия или калия. В качестве реакционноспособного сложного эфира применяют преимущественно эфиры сильных неорганических или органических кислот таких, как галоидоводородные кислоты, в особенности хлористоводородная и бромистоводородная кислоты, серная кислота или органические сульфокислоты такие, как метан-, этан- или замещенные бензосульфокислоты, в первую очередь, сами бензосульфокислоты, и-хлорбензол- или и-толуолсульфокислоты.

Полученные соединения, в которых RI и/или

R представляют собой этерифицированные гидроксильные группы; отличающиеся от ацстоксигруппы, подвергаются обработке, при которой происходит отщепление этих групп, осуществляемое обычным образом, то есть гидролитическое или гидрогенолитическое отщепление этих групп. Полученное 16,17-диацетоксисоединение может быть, если это желательно, расщеплено до 16,17-диола. Полученное 16,17-диоксисоединение может быть превращено, если это желательно, известными способами в диацетат.

Пример 1. Суспензию 7,50 г карбоната калия в 7,25 мл бромида циклопентила обрабатывают при комнатной температуре и перемешивании, раствором 5,00 г 3,16к,17а-триокси-7а-метил-Л з < О>-эстрариена в 150 мл этанола и кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Охлажденную смесь выливают в примерно 600 мл смеси воды со льдом и экстрагируют двумя порциями хлороформа. Органические соли последовательно промывают водой, 2н. соляной кислотой, водой, 1н. раствором едкого натра и водой, сушат и выпаривают в вакууме, создаваемом водоструйным насосом. Получаемый при этом сырой продукт хроматографируют на силикагеле и получают чистый З-циклопентил-7а-метил-16<х, 17а-диокси-Л э < О>-эстратриен, который представляет собой бесцветную жидкость. Спектр поглощения в ультрафиолетовой области: 280 мкм (в=2000), 288 мкм (в=1900), (а)д =+34 (хлороформ) .

П р имер 2. 5,5 r 3-циклопентилокси-7к-метил-16а,17а-диокси-Л з < >-эстратриена растворяют в 35 мл пиридина, обрабатывают

35 мл уксусного ангидрида и выдерживают

18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом. перемешивают 1 ч и обрабатывают эфиром.

Полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле и получают чистый аморфный З-циклопентилокси-7а-метил-16а,17а-диацетокси-Л з < О1-эстратриен. Спектр поглощения в ультрафиолетовой области: 223 мкм (c=9000), 279 мкм (в=2000) и 288 мкм (c=-!870). (с )д =- - -14 (хлороформ).

Пример 3. 5,00 г 3-циклопентилокси-7я5 мстил-16с.,17я-диацетокси-Ь з < - эстратриепа растворяют в 80 мл метанола и после прибавления раствора 2,5 г гидрата окиси калия в 20 мл воды перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Реакционную

10 смесь выливают в воду и экстрагируют двумя порциями эфира. Органические растворы промывают четырьмя порциями воды, сушат и выпаривают в вакууме, создаваемом водоструйным насосом. Полученный сырой диол

15 для очистки хроматографируют на силикагеле. При этом получают чистый, некристаллический З-циклопентилокси-7о.-метил-16а,17адиокси-Л з 5< О1-эстратриен, идентичный продукту, описанному в примере 1.

20 Пример 4. 1<, перемешиваемой при комнатной температуре суспензии 7,50 г карбоната калия в 7,25 мл бромида циклопентила прибавляют по каплям раствор 5,00 г 3,16а, 17а-триокси-7а-метил-Л з «о!-эстратриена в

25 150 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают в течение 17 ч в атмосфере азота, затем отсасывают, промывают водой и эфиром, одной порцией разбавленной серной кислоты, двумя порциями разбавленного раствора ед30 кого натра и вновь двумя порциями воды, сушат и упаривают в вакууме, создаваемом водоструйным насосом, до кристаллизации. После растворения выпавшего сырого продукта в толуоле получают чистый, плавящийся при

36 температуре 116 — 113 циклопентиловый эфир

7г.-мс<илэстрола.

Предмет изобретения

Способ получения 3-циклопентилового эфира 7с.-метил-3,16а,17-триокси-Л " ио1- эстратриена формулы 1

46

50 или его 16,17-диацетатов, о т л и ч а ю щ и йся тем, что соединение формулы II или его соль

55 у

l 2

?!О

60 где К< и R> представляют собой свободные

65 или этерифицированные гидроксильные груг450404

Составитель В. Пастухова

Корректор Л. Котова

Техрсд О. Гуменьок

Редактор Л. Емельянова

Заказ 1925i13 Изд, Хо 1140 Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, gI(-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр, Сапунова, 2 пы, избирательно этерифицируют в положении

3 реакционноспособным эфиром цнклопентанола; полученные соединения, в которых R> и/или Кз представляют собой этерифицированные гидроксильные группы, отличные от ацетоксигруппы, омыляют, образующиеся при этом 16с.,17-диоксисоединения при необходимости превращают в диацетаты или диацетаты превращают в 16а,17-диоксисоединения, после чего выделяют известными приемами.

2. Способ по п. 1, отл и ч а ю щи йс я тем, что соединение формулы II или его соль обрабатывают реакционноспособным эфиром циклопентанола, в присутствии основного ка5 тализатора.

Приоритет по признакам:

24.04.70. Получение 17а-оксисоединения формулы I.

24.04.70. Получение 17а-оксисоединения

10 формулы 1.