Способ получения 2(1н)хиназолинонов

 

О П И С А Н И Е ((1)) 444)$7

Скиоз Соввтских

Социалистииеских

Республик

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.

С 07 d 51/48 (22} Заявлено30.06.69 (21)1343969/

/1 4936 1 4/23-4 (23) Приоритет 01,07.68 (31) 741806 (33) США (43) Опубликовано25.09.74.Бюллетень №35 (45) Дата опубликования описания29.10.75

Гасударственный неинтет

Соевтв Мнннатрее СССР ее делаи нзобретеннй н аткрытнй (бЗ) УДК 547.856.1..07 (088. 8) Иностранец

Ганс Отт (Швейцария) (72) Автор . изобретения

Иностранная фирма

Сандос АГ (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2(1Н)-ХИНАЗОЛИНОНОВ

Предлагается .способ получения новых

I хиназолинонов, которые могут найти прим =нение в фармацевтической промышленности. !

Известен способ получения 2 (1Н)-хиназолинонов, заключающийся во взаимодействии о-аминобензофенонов с мочевиной.

Предлагается способ получения 2(1Н)-.

-хиназолинонов обшей формулы 1

I

I ,(и,) где У вЂ” фтор, хлор, бром, алкин или алкоксил с 1-4 атомами углерода или трифторметил;

25 У -. означает водород, фтор, хлор, бром, аллин или пропаргил, fA равно О или 1;

О

В 1 где К1 - алкил с 1-5 атомами углерода, 2

Я вЂ” фтор, хлор или бром или, если

Я„- изопропил, то Я. — фтор, хлор, бром, алкил, алкоксил или алкилтиогруппа с 1-4 атомами углерода, нитро- или трифторметильная группа и Я равно 1 ини

2, причем при m равном 1, Д не может быть галогеном и при m, равном

2, заместители Й,. которые могут быть одинаковыми или различными, означают фтор, хлор, бром, алкил RAH алкоксин с

1-4 атомами углерода;

Я означает фенил обшей формулы 2

444367

)О

3 алкил или алкоксил с 1-4 атомами угле- ) рода, основанный на известной реакции.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы 3 .5 где Я, Я, Я и Щ имеют приведенные значения, подвергают взаимодействию с фосгеном.. уй

Реакцию проводят при 0-50 С, предпочтительно прц 10-30 С. Реакцию можно о. осуществлять в инертном органическом растворителе, например в бензоле, толуоле яли ксилоле, причем предпочтителен бензол. Мольное соотношение фосгена и соединения общей формулы 3. не играет особенной роли, но лучше применять избы ток фосгена и проводить процесс в присут1 ствни связывающего кислоту -средства, на-. ЗО пример карбоната натрия или калия, или третичного амина, например триалкиламина или пиридина, причем желателен триэтиламин.

Выходы целевых продуктов обшей. фор- 35

1 мулы 1 составляют 62-857, их выделяют

H oчищают известныма методами.

Пример 1.. 2-Изопропиламино-4-метилбензофенонимин { исходное вещество), 4-Метил-2-Hw pu6åaçîaèòðèn.

Смесь 100 г 4-хлор-3-нитротолуола, 60 r цианида меди и 150 мл днметилацетамида нагревают в течение 4 час 30 мин с обратным холодильниюм. Полученную .нри этом коричневую массу выливают в

1000 мл ледяной воды, фильтруют ее для о деления осевшего темно-коричневого комплекса меди и разлагают после этого, . обрабатывая 600 мл метиленхлорида цри 5п перемешивании и комнатной температуре.

l 1ерастворимый неорганический продукт отфильтровывают, после чего сушат фильтрат над безводным сульфатом натрия, обрабатывают 5 г активированного угля и 50r окиси алюминия и опять отфильтровывают для удаления нерастворимого вещества.

Фильтрат испаряют в вакууме досуха, из полученного нри этом сырого кристаллического остатка выделяют после перекрас- ) 60

4 таллизации из диэтилового эфира 4-метил-2-нитробензонитрил т. пл. 96-97 С. о

4-Метилантранилонйтрил.

К раСтвору сырого 4=.метйл=2-нитробензонитрила в 1150 мл горячего этанола приливают 290 мл концентрированной соляной кислоты. Полученную смесь нагрева от до кипения и прибавляют к ней в течение 1 час четырьмя порциями 75 r железных опилок. Полученную смесь нагревают еще 1 час 30 мин с обратным холодильником, охлаждают и фильтруют, после чего концентрируют концентрат в вакууме до объема приблизительно 250 мл. Концентрат разбавляют примерно 1000 мл воды и получают твердый кристаллический .продукт, который после отфильтровывания и промывки на фильтре петролейным эфио ром (т.кип. 60-80 С) даст 4-метилантрао нилонитрил, т.an. 88-90 .С.

2-Иэопропйламино-4-метилбензонитрнл.

Смесь 36 r 4-метилантранилонитрила, 36 г карбоната калия, 0,5 г порошка меди в 120 мл 2-йодпропана нагревают в течение 8 дней при перемешивании с обратным холодильником. Избыток 2-йодпропана испаряют в вакууме и полученный твердый остаток экстрагируют трижды, употребляя по 100 мл метиленхлорцда, Обьедккеееые екстректы фильтруют через

250 r окиси .алюминия и сгущают в вакууме, причем получают 2-изопропиламино-4-метилбензонитрил в виде низкоплавяшегося кристаллического остатка.

2-Изопропиламино-4-метилбензофеноним ин.

Раствор 5.22 г 2-изопропиламино-4метилбензонитрила в 40 мл диэтилового эфира прибавляют при перемешиванпи в течение приблизительно 10 мин при комнат ной температуре к раствору 90 ммоль фенкалитня, растворенного и смеси диэтилового эфира и бензола (1:1). После этого массу перемешивают в течение еще 15 мин и выливают образовавшийся светло-желтый раствор в 200 мл ледяной воды. Органическую фазу отделяют, сушат над безводным сульфатом натрий, испаряют в вакууме досуха и получают сырой 2-изопропиламмно-4-метилбензофенонимин в аиде желтого масла.

Это соединение обрабатывают малеиновой кислотой известным образом и получают

2-изопропиламино- -4-метилбензофенонимин-малеат, т. пл. 1 1 9-1 2 2оС.

Пример 2. 2-Изопропиламино-4-метилбензофеновимин (исходное вещество).

4-Метил-2-изопроаилами@обензофенои.

Смесь 7 г 4-метил-2-аминобензофенона, 6,35 г карбоната натрия и 18,8 мл

444367

30 эал1ешенный фенин об— фенил или шей формулы

Y где У вЂ” фтор, хлор, бром, анкил ини анкоксил с 1-4 атол ами углерода ини грифторметил; 2-йодпропана нагревают при перемешивании с обратным холодильником в течение 3 дней. Охлажденную реакционную массу разбавляют 200 мл бензола и промывают по два раза водой и солянокислым рас.гвором.

Органическую фазу отделяют, сушат над безводным сульфатм натрия и сгущают в вакууме для. удаления бенэола. Полученное при этом желтое масло растворяют в прибли-. зительно 10 мл метиленхлорида g хрома-, (О тографируют на колонне, применяя примерно 400 r окиси алюминия и метиленхлорид, причем первая фракции после сгущения в вакууме дает 4-метил-2-иэопропиламино-, бензофенон. 15

2-Изопроп илам и но-4-метилбензофеноними H.

Смесь 2,0 r 4-метил-2-изопропиламинобензофенона,. 15 мл безводного аммиака (с небольшим содержанием влаги воздуха), рр и 20 мг хлорида цинка нагревают в закрытом реакционном сосуде из нержавеющей о стали в течение 3 дней до 110-120 С.

После испарения избыточного аммиака из реакционной смеси перекристаллиэовывают 25 остаток из этанола и получают 2-изопропнламино-4-метипбензофенонимин в виде желтого масла.

Пример 3. 1-Иэопропил-7-метил-4-фенин-2 { 1Н )-хинаэолинон.

Реакция обмена с фосгеном. К раствору

5 г 2-иэопропиламино-4-метилбензофенонимина, и лученного по примеру 1 или 2, в

50 мл бензола прибавляют при 10 g-;0 ä

12%-ного раствора фосгена в бензоле.

Полученный растиор оставникт стоять еще в течение приблизительно 10 мин при комнатной температуре и экстрагируюг после этого 50 мл 2 н. гидроокиси натрия. После отделения органической фазы, 40 сушки над безводным сульфатом натрия, испарения в вакууме и перекристалпизации из диэтилового эфира получают 1-изопропил-7-метил-4-фенил-2(1Н )-хиназолинон, т. пл. 135-137 С, выход 80%. 45

Пример 4. Аналогично способу, приведенному в примере при.прил енении соответствующих исходных веществ в необходимых количественных соотношениях нолучаюг следующие соединения: бО

1-метил-4-фенин-2 (1 Н )-хиназонинон, т, пп. 141-143оС, выход 80%;

1-метил-4-(Ц -хлорфенил)-2 (1Н )-хиназонинон, т, пн. 122-123 С, выход 76%;

1-этип-4-фенин-2 (1 Н )-хин золинон, т. пн. 183-185оС, выход 82%;

6-хлор-1-метил-4-фенин-2 (1Н )-хинааолинон, т. пп. 223-224 С, выход 68%; о

1-метил — 4-.(Д -метоксифенил)-2 (1 Н )о., -хинаэолиноц, т. пл. 184 С, выход 69%; — бО

6-хлор-4- (о-хлорфенил )-1-изопрошш-

-2(1Hg-хиназолинон, т, пл. 147-149 С, о выход 68%;

1-изопропил»4-фенин-2 (1Н )-хиназолинои, т. пл. 140 С, выход 72%; о

6-хлор-1-изопропил-4-фенил-2 (1 Н)о

-хиназолинон, т. пл. 149-150 С, выход

70%;

6-нитро-1-изопропил-4 -фенил-2 (1 Н )— о

-хиназолинон, т. пл. 190-192 С, выход

62%;

6-метил-4-фенил-1-изопропил-2 (1 Н )-хиназолинон, т. пл. 170-171 С, выход

69%;

7-.метокси-4-фенил-1-изопропил- 2 (1 }-! )-хинаэолинои, т. пл. 137-138 С, выход о

69%;

7-хлор-1-этил-4-фенил-2 (1 Н )-хинаэо- линон, т. пл. 187-188 С, выход 85%; о

1-изопропил-6,7-диметил-4-фенил-2(1Н)-хиназолинон, т. пл. 135-137 С;

1-аллил-4-фенин»2 (1 Н )-хиназолинон, т пл 159-160 С !

Предмет изобретения

Способ получения 2(1Н)-хннаэопинонов обшей формулы

R где Я - анкил с 1-5 атол ами углерода, анкил йпи пропаргин;

Щ равно 0 ипи 1;

Я вЂ” фтор, хлор ини бром ипи, если Й4

-изопропил, g — фтор, хлор, бром, анкин, алкоксил ипи апкинтцогруппа с 1- 4 атомами углерода, нитро- ипи трифторл1етиньцан (группа и fn равно .1 ини 2, причем, еспи

m равно 1, то Р не может быть гапогеном, а если П1 равно 2, заместитьли Ц могут быть одинаковыми и раэпичными и обозначают фтор, хлор, бром, анкин или алкоксин с 1-4 атомами углерода;

4443 67

Ин

l 1

Составитеа ь ф. 1икайлицын

КоРРектоР г1 ъ"м,- .

1 едактор О.Кузнецова " ðåä H. (анеева

Изд Ж $93 1 ираж 506

Подписное

Заказ. ЗФ

ЦНИИПИ Государствеиыого комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 113035, РауШская иаб., 4

Предприятие «Патент», Москва, Г-59, Бережковская наб., 24

У вЂ” водород, фтор, хлор, бром, алкил или алкоксил с 1-4 атомами углерода, отличающийся тем,чтосоединение общей формулы.

8 где К, К К 3 a fTl axn приведеннйе значения, подвергают взаимодействию с фосгеном с последующим выделением целевых продуктов известными приемами.

2. Способ по. п. 1, о т л и ч а ю ш и jic я тем, что процесс осуществляют в присутствии связывающего кислоту средства.

3. Способ по пп. 1 или 2, о т л н10 ч а ю ш и и с я тем, что процесс ведут в среде инертного органического. растворио теля при 10-ЭО С.