Способ получения 2,3-дигидробензодиазепинов

Взамен ранее изданного

44385б

Сова Советских

Социалистических

Республик

««" . (61) Дополнительное к авт. свид-ву— (22) Заявлено 24.11.71 (21) 1717381/23-04 с присоединением заявки №вЂ” (51) М Кн С 07 D 243/28 (23) Приоритет— (32) 25.11.70 (31) WP С 07c1/151585 (33) ГДР (43) Опубликовано 15.02.78. Бюллетень № 6 (45) Дата опубликования описания 22.03.78

Государственный комитет

Савета Министрае СССР па делам изобретений и открытий (53) УДК 547.892.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Фритц Бар и Хельмут Ренерт (ГДР)

Иностранное предприятие

«Феб Арцнаймиттельверк Дрезден» (ГДР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,3-ДИГИДРОБЕНЗОДИАЗЕПИНОВ сн,снгон

Я1

Изобретение относится к новому способу получения 2,3-дигидробензодиазепинов, являющихся ценными лекарственными средствами.

Известен способ получения 2,3-дигидробензодиазвпинов циклизацией производных

N-фенил-N -бензоил (этилендиамина) под действием хлорокиси фосфора или смеси хлорокиси фосфора с пятиокисью фосфора, которые создают при разбавлении водой или даже льдом реакционной смеси трудно контролируемые экзотермичеокие реакции.

Целью изобретения — упрощение технологии процесса.

Для этого 2,3-дигидробензодиазепины получают из легко доступных промежуточных соединений с небольшим числом стадий, хорошим выходом и высокой чистотой.

Предлагается способ получения 2,3-дигидробензодиазепинов общей формулы (I): где R, — галоген, 1

К2 — водород, низший алкил., впутримо2 лекулярной циклизацией соединений общей формулы (11):

1О где R! и Rg имеют указан!!ые выше з1!ачения, при обработке их эфирами полифосфорной кислоты. Из последних предпочитают эфир, 1;, полученный из абсолютного этанола н фосфорного ангидрида.

Реакцию проводят прн повышенных температурах. преимущественно 60 — 100"C. Возмо :.;но примененпc некоторых растворителей о (хлороформ, ацетонитрил).

Пример 1. В 14 мл (0,24 моль) абсолютного этилового спирта добавляют постепенно при перемешиванпи и охлаждении 21 г фосфорного ангидрида (0,148 моль) и нагревают смесь 1,5 ч прп 90 — 100 С. В полученный этиловый эфир полифосфорной кислоты добавляют 6,9 r (0.025 моль) 2-(2-амино-5-хлорK-фегп!лбензилиденамино) -этанола и перемешивают 3 ч прп 90 С. После прекращения нагзо реваппя добавляют 100 мл нзо-пропплового

443856

30 ана-, н, -. -,=мсн.,стп,- " у

Составитель Г. Коннова

Тскред Н. Рыбкина

Корректоры: О. Тюрина и Е. Хмелева

Редактор П. Горькова

Изд. ¹ 270 Тираж 563

НПО Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 816

Подписное

МОТ, Загорский филиал

3 спирта и расплав при перемешивании растворяют. Красный раствор выливают в смесь

300 мл воды и 40 мл концентрированного водного раствора аммиака, после чего 4-хлор-3дигидро-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин осаждается в виде желтого кристаллического осадка. Выход 5,8 г (90% от теоретического), т, пл. 158 — 163 С.

Перекристаллизовывают из циклогексана или изо-пропилового спирта (т. пл. 169—

172 С). Использованный в качестве исходного вещества 2- (2-амико-5-хлор-а-фенилбензилиденамино) -этанол получают следующим образом.

120 г 2-амино-5-хлорбензофвнона нагревают с 400 мл технического 2-аминоэтанола 4 ч с обратным холодильником (температура раствора 180 С), После охлаждения выливают в 1,2 л воды, декантируют водный слой и растворяют затвердевший сырой продукт в

1600 мл хлористого метилена. Органическую фазу промывают водой и растворитель выпаривают. Кристаллический остаток кипятят еще раз с гексаном и перекристаллизовывают нерастворенный продукт из 400 мл изо-пропанола. Выход желтоватых кристаллов (т. пл.

121 — 125 С) 62% от теоретического.

Пример 2. К 14 мл (0,24 моль) абсолютного этилового спирта прибавляют при перемешивании и охлаждении по порциям 21 r (0,148 моль) фосфорного ангидрида, а затем нагревают смесь 1,5 ч при 90 — 100 С. Добавляют 7,25 г (0,025 моль) 2-(2-метиламино-5хлор-а-фенилбензилиденамино) -этанола и перемешивают 3 ч при 90 — 100 С. Далее расплав разлагают 100 мл воды и образующийся густокрасный раствор осветляют на фритте.

При добавлении концентрированного водного раствора аммиака (40 мл) осаждается 7-хлор2,3-дигидро-1-метил-6-фенил-1Н-1,4-бвнзодиазепин. Выход 6,0 г (88% от теоретического).

Т. пл. 91 — 96 С. После перекристаллизации из изо-пропанола т. пл. кристаллов 99,5—

102 С. Исходный 2- (2-метиламино-5-хлор-ссфенилбензилиденамино) -этанол получают следующим образом.

80 г 2-метиленамино-5-хлорбензофенона кипятят с 400 мл технического 2-аминоэтанола в присутствии 20 мл ледяной уксусной кислоты 6 ч с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь распределяют между 500 мл хлороформа и 1,5 л воды. Органическую фазу выпаривают после многократной промывки водой. К темному вязкому

4 остатку добавляют 100 мл бензина и кристаллизуют продукт реакции. Выход желтых крнсталлов 80 г (85% от теоретического), точка текучести 70 — 76 С. После перекристаллиза5 ции из бензола выход составляет 65% от теоретического, т. пл. 81 — 87 С.

Пример 3. Процесс ведут по примеру 1 или 2, однако в качестве циклизующего или дегидратирующего средства применяют мети10 ловый эфир полифосфорной кислоты (эквивалентные количества по отношению к этиловому эфиру). При этом получают практически одинаковые результаты (выход 5,9 г 87% от теории, т. пл. 90 — 95 С).

15 Реакция между фосфорным ангидридом и метанолом является сильно экзотермической и требует хорошего охлаждения и более медленного введения Р20з.

20 Формула изобретения

1. Способ получения 2,3-дигидробензодиазепинов оощей формулы где R — галоген;

R> — водород, низший алкилрадикал, отличающийся тем, что, с целью упроще35 ния технологии процесса, соединения формулы

45 где К, и Rz имеют указанные значения, обрабатывают эфирамп полифосфорной кислоты.

2. Способ по и. 1, отл и ч а ю щи и с я тем, что применяют алкиловые эфиры полифос50 форной кислоты с алкильными группами, содержащими 1 — 5 атомов углерода.

3. Способ по и. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят при повышенной температуре, преимущественно 60--100 С.