Способ получения производных 4-аминохинолина

 

О п И С+ H И Е (и)444364

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента(22) Заявлено 16. 12.68 (21) 1289450/23-4

\ (32) Приоритет29.12.67(31) 134404 (33) Франции (51) М. Кл.

С 07Я 33/52

Государственный наинтет

Совета Министров СССР па делан изабретеннй и открытий (43) Опубликовано25.09.74.Бюллетень №35 (53) УДК 547.831.6. .07 (088. 8) (45) Дата опубликования описания08.12.75

Иностранцы .

Андре Алле (Франция) и Жан Мейе (Швейцария) (72) Авторы изобретения

И ностранная фирма

"Руссель-Юклаф (франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4-АМИНОХИНОЛИНА

Н2СН вЂ” СН, l m!

1 !

11редлагается способ получения соединений, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в фармацевтическо9 практике.

Использование известной реакции пере,л этерификации в присутствии, оснований

l и реакции кислого гидролиза кеталей при-, менительно к производным 4-аминохиногде радикал CF находится в положении

7 или 8, К и Я представляют по отдельности водород или вместе радикал

P

I лина позволило получить новые физиологи-, чески активные соединения - 4+-(2,3 -диоксипропилоксикарбонил) фенифмино-7(или 8)-трифторметилхннолины, их ацеа тониды и соли.

Предлагаемый способ получения производных 4-аминохинолина обшей формулы

444364

joe P,è Q — алкил, аралкил или арил, а также их солей в случае Я=К =Н, заключается в том, что 4.-(2-карбалкоксифениламино) -7 (или 8)-трифторметилхинолин подвергают взаимодействию с 2-р-2-С)-4-оксиметил-1,3-диоксоланом при на.гревании до температуры 85оС под дав:лением 50-100 мм рт. ст. в присутствии например, гидрида натрия с последующим ° 10 выделением целевого продукта известным способом. При желании получить соединение с Я = Я Н полученный продукт под1 вергают гидролизу кислотой, например со1 ляной, при кипячении с последующим выде- I5 лением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известным способом.

Пример 1. Ацетонид 4-(о-(2,3 20

-диоксипропилоксикарбонил) фенит амино-7-.

-трифторметилхиноли на.

Смешивают 40 см 2„2-диметил-4-оксиметил-1,3-диоксолана и 40 см3 толуо ла, обезвоживают азеотропной перегонкой, давая возможность внутренней температуо ре заново подняться до 85 С, прибавляют

250 мл маслянистой суспензии, содержащей 50% гидрида натрия, затем 9,9 r

l4-(о-метоксикарбонилфениламино) -7-трифторметилхинолина. Смесь перемешивают пюи пониженном давлении (50-100 ммрт. ст), нагревают в течение 5 час при 85 С, охо лаждают до комнатной температуры и прибавляют 100 см3 воды, 5 см3 насыщенного водного раствора хлористого натрия и 50 см3 хлористого метилена. Массу перемешивают, декантируют, экстрагируют водный слой хлористым метиленом, присо- 40 единяют экстракты к главному хлорметиленому слою и промывают водой, сушат безводным сернокислым натрием, фильтруют и перегоняют досуха в вакууме, Получают

12,5 г сырого продукта (теоретическое ко- 45 личество 12.79г),который растворяет с обратным холодильником в 40 см3 простого изопропилового эфира, фильтруют в горячем состоянии и концентрируют до объема 15см3. 0

Кристаллизация начинается с охлаждением, массу обрабатывают льдом в течение 1 час, фильтруют под разрежением, превращают в тесто с ледяным простым изопропиловым эфиром и сушат в вакууме. Получают

9,53 r ацетонида 4-(о-(2,3 -диоксипропилоксикарбонил) фенил)ами но-7-трифторметилхинолина, плавящегося при 103-104оС. В результате новой кристаллизации йа холоде

I и в тепле в простом изопропиловом эфире 60

I (получают чистый продукт, плавящийся при

107 С (выход 68,5%).

Продукт представляет собой бесцветные призмы, растворимые в большинстве органических растворителей и нерастворимые в воде.

Так же можно осуществить способ, используя вместо 2,2-диметил-4-оксометил-1,3-диоксолана, 2-метил-2-пентил-4-оксыметил-1,3-диоксолан и 2-метил-2-фенил-4-оксиметил-1,3-диоксолан, для получения соответствующих кетонидов.

Найдено, %: С 62,0; Н 4,8; Г 12,5;

bl 6,3.

С Н F N О (446,42)

Вычислено, %: С 61,88; Н 4,74;

F 12,77; N 6,28Пример 2. 4-(о-(2,3 -диоксипропилоксикарбонил) фенил амино-7-трифторметилхинолин.

Приводят во взвешенное состояние в

15 см3 воды 5,17 r ацетонида 4-(о(2,3 -диоксипропилоксикарбонил)фенил)амино-7-трифторметилхинолина, полученного в примере 1, в инертной атмосфере и нао греваюг при 95 С, перемешивая, прибавляют 3 см3 концентрированной соляной кислоты и перемешивают в течение 15 мин о при 92-95 С. Смесь обрабатывают льдом в течение 1 час, отделяют кристаллы, фильтруют их под уменьшенным давлением, превращают в тесто с ледяной водой и сушат в вакууме. Получают 4,93 г хлоргидрата в виде желтых кристаллов, плавящихся при 140-150 С.

Сырой хлоргидрат растворяют в 15 см3 диметилформамида нагреванием на кипящей водяной бане, прибавляют 10 см3 воды, затем 2 см триэтиламина при перемешивании. Смесь обрабатывают льдом в тече ние 1 час, фильтруют под уменьшенным давлением, промывают водой и сушат в вакууме. Собирают 4,29 r продукта, плавяо щегося при 175 С. Перекристаллизацией в этаноле получают 3,11 r 4-(o-(2,3 -диоксипропилоксикарбонил) фенифмипо-7-трифторметилхинолина (выход 66%), температура плавления не изменяется.

Продукт имеет вид бесцветных пгл, растворимых в спирте, малорастворимых в простом эфире и бензоле и нерастворимых в воде.

Найдено, %: С 58,8; I I 4,6; F 13,6;

К 6,6.

I 20И17y3 N (300 3(3) 444364

Выислено, %: С 59,1 1; H 4в22;

F 14,03; hj 6,89.

Пример 3. Ацетонид-.4-(о-.(2,3 -диоксипропилоксикарбонил) фенил!амина-8-три фторметилхинолина.

К 80 см 2,2-диметил-4-оксиметил

-1,3-диоксолана приливают 100 см3 толуола, затем перегоняют толуол при пониженном давлении для удаления присутствующей воды. К полученному безводному 2,2-диметил-4-оксиметил-1,3-диоксолану прибавляют в инертной атмосфере

0,25 r маслянистой суспензии, содержа-! щей 50% гидрида натрия, затем 21,3 г

4-(о-метоксикарбонилфениламино ) -8-три- фторметилхинолина. Смесь перемешивают в о течение 5 час при 85 С в вакууме 5С100 мм рт. ст., охлаждают, прибавляют водный раствор хлористого натрия, пере- 2О мешивают экстрагируют водный слой хлористым метиленом, промывают водой хлорметиленовые экстракты, сушат их, концент,рируют досуха перегонкой при пониженном давлении. Остаток поомывают петролейным 25 эфиром (т. кип. 65-75 С), сушат его, крио сталлизуют в простом изопропиловом эфире и получают 23,8 г ацетонида 4-to-(2,3 диоксипропилоксикарбонил) фенил мино-8-! о

-трифторметилхинолина, т. пл. 108 С.. 30

Продукт представляет бесцветные кристаллы, растворимые в спирте, хлороформе, ацетоне и хлористом метилене, малорастворимые в простом изопропиловом эфире и керастворимые в воде. 35

Найдено, %: С 61,9; Н 4,8> F 12,9;

g6,4.

С Н Р М 20 (446,42) Вычислено, %: С 61,88; Н 4,74

F 12,77; N 6,28.

Исходный продукт, 4-(о-метоксикарбонилфенилами но) -8-трифгорметилхинолин, ! получают следующим способом. 45

А, Этиловый эфир о-трифторметиланилинметиленмалоковой кислоты.

В инертной атмосфере смесь, состоящую из 54,8 r о-трифгорметиланилина и 73,5г 5О этилового эфира этоксиметиленмалоновой кислоты, нагревают до 120 С. Смесь зао тем выдерживают при этой температуре в течение 1 час с удалением перегонкой об-. разуюшегося этанола. Массу охлаждают, оканчивают удаление этанола перегонкой при пониженнрм давлении, охлаждают и собирают 115 г этилового эфира о-трифторме-! тиланилинметиленмалоновой кислоты, употребляемой в полученном виде далее. 60

) гт

Пробу этого продукта кристаллизуют в пеМо е»о< эф. ре (т. кип. 65 75 С), т. пл. 94оС.

Найдено, %. С 54,5; Н 4,7; F 16,8;

Я4,5.

С Н F Й О (331,288) Вычислено, %: С 54,38; Н 4,87;

У 17,21; Q 4,23.

Б, 3-Карбэтокси-4-окси-8-трифторметилхинолин.

Смесь состояшую из 113 г сырого этилового эфира о-трифторметиланилинметиленмалоновой кислоты, полученного по пункту

3 —

А, и из 115 см окиси дифенила, быстро нагревают в инертной атмосфере. При 195 С образовавшийся зтанол начинает перегонятьз ся. Спустя приблизительно 30 мин, внутренняя температура достигает 250оС и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником

Нагревание с обратным холодильником продолжаются в течение 1 час, смесь затем охлаждают, прибавляют 25 см3 ацетона для кристаллизации, отделяют фильтрацией под уменьшенным давлением образо-! вавшиеся кристаллы, промывают их и получают 71,5 г 3-карбэтокси-4-окси-8-три- фгорметилхинолина, т. пл., .210-214оС, употребляемые в таком виде далее.

Пробу этого продукта кристаллизуют в этаноле, т. пл. 216оС.

Найдено, %: С 54,5; Н 3,8; F 19,6;

Й 4,9.

С Н F Й О (285,218)

13 10 3

Вычислено, %: С 54 74; Н 3,53;

K 19,98; Й 4,91.

В. 3-Карбокси-4-окси-8-трифгорметилхинолин. !

В смесь, состояшую из 300 см воды и

100 см3 водного раствора 10 н. едкого натра, вводят в инертной атмосфере 70 r

3-карбэтокси-4-окси-8-трифторметилхинолина (сырого, полученного по пункту Б).

Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 час 45 мин. Полученный раствор выливают на смесь воды, льда и 100 см водного раствора 11,8н. соляной кислоты.

Образовавшийся осадок выделяют фи льтрацией под уменьшенным давлением, промывают водой, а затем вводят его в раствор !

20 r двууглекислого натрия в 2 и воды.

Смесь нагревают до 90оС, отделяют фильт444364

8 рацией стойкий легкий нерастворимый осадок, подкиспяют фильтрат уксусной кислотой для того, чтобы довести рН до Al 5,5. Образовавшийся осадок отделяют фильтрацией под уменьшенным давлением, промывают

его, сушат и получают 58 r 3-карбокси-4-окси-8-трифторметилхинолина, т. пп.

290-292 С, употребляемо. о в таком виде о дальше.

Проба этого продукта кристаллизуется 10 в ацетоне в тепле и на холоде с обработкой„ животным углем. Таким образом, получают .: чистый 3-карбокси-4-окси-8-трифторметилхинолин, т. пл. 292оС.

Найдено, %: С 51,6; Н 2,6; F 21,8; 15

Й 5,3.

Э

С Н6РЗ l4 О (257,166) Вычислено, %: С 51,37; Н 2,25

b 2216; Я 5 45.

Г. 4-0кси-8-три фторметилхинолин.

В инертной атмосфере в 110 см окиси дифенила вводят 56,6 г сырого 3-карбокси-4-окси-8-трифторметипхинолина, полученного по пункту В. Реакционную смесь быст-З0 ро нагревают с обратным холодильником и поддерживают эту температуру в течение

1 час 15 мин. Реакционную массу охлаждают приблизительно до 50оС и прибавляют 20 смЗ простого изопропилового эфи- 35 ра,,а затем охлаждают до 20оС и оставляют в покое для кристаллизации. Образовавшийся осадок отделяют фильтрацией под уменьшенным давлением, промывают

его, сушат и получают 45,8 г 4-окси-8- 40

-трифторметилхинолина, т. пп. 180оС.

Пробу этого продукта кристаллизуют в . ацетоне с обработкой животным углем.

Таким образом, получают чистый 4-окси-8-трифторметилхинопин, т. пл. 180 С. 45

Найдено, %: С 56,6; Н 3,1; F 26,5;

Я 6,5.

С Н Р МО (213,156) Вычислено, %: С 56,34; Н 2,84;

F 26,74; hl 6,57.

Д. 4-Хлор»8-триф:горметилхинолин.

В 130 смЗ хлорокиси фосфора маленьки«55 ми порциями вводят 44,3 r сырого 4-окси-8-трифторметилхинолина, полученного по пункту Г, выдерживают в течение 15мин при комнатной температуре, а затем нагре1врют с обратным холодильником и поддер- . 60 живают эту температуру в течение 1 час.

Массу охлаждают, удаляют перегонкой при пониженном давлении избыток хлорокиси фосфора. К полученной смоле прибавляют воду, лед, а затем 80 смЗ водного раствора аммиака (22oB), перемешивают, 4 экстрагируют водный слой простым эфиром, промывают эфирные экстракты разбавленным водным раствором аммиака, а затем водой.

После сушки, обработки животным углем и концентрирования досуха получают 45,4г

4-хлор-8-трифторметилхинолина, т. пл. 78оС, который употребляют в данном виде для приготовления 4-(o-метоксикарбонипфенип1 амино) -8-трифторметилхинолина.

Пробу сырого 4-хлор-8-трифторметилхинолина кристаллизуют в петролейном эфире (т. кип. 65-75OC), т. пл. 78оС.

Найдено, %: С 52,2; Н 2,3; F 24,9;

С1 15,5; Я 5,8.

С Н У С1 И (231,605) Вычислено, %. С 51,86; Н 2,18; ,Г 24,61; С1 15,3; Я 6,05.

Е. 4-(о-Метоксикарбонил) фениламино-8-трифторметилхи нолин., 3

В 100 см водного раствора 2 н. соляной кислоты вводят 23,15 r сырого 4-хлор-8-трифторметипхинолина, полученного по пункту Д, затем 15,85 r метилового эфира антраниловой кислоты. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 50 мин, охлаждают, оставляют в покое для развития кристаллизации, удаляют фильтрацией под уменьшенным давлением образовавшийся осадок, вводят его в

300 см насыщенного водного раствора двууглекиспого натрия, перемешивают хлористый метилен, перемешивают и удаляют фильтрацией стойкий нерастворимый осадок.

Органический слой отделяют декантацией; промывают его водой и концентрируют до1 суха. Остаток кристаплизуют в метаноле и получают 21,3 г 4-(o-метоксикарбонил)фениламино-8-трифторметипхинопина, т, пп., 1 76оС.

Найдено, %: С 62,2 „Н 4,0; F 16,3;

Й 8,0.

С Н 3 Й О (346 эЗО) Вычислено, %: С 62,43; Н 3,7Р;

Я 16,46; Я 8,09, Предмет изобретения

1. Способ получения производных 4-аминохинопина общей формулы

444364 1О

I сн- сн, CF hl OR ORi ., Ф где радйкал CF находитса в положении 7 или 8;

R и Я представляют по отдельности водород или вместе радикал

--P

I Nq где P и Я вЂ” алкил, аралкил или арил, или их солей в случае Ц = Ц = Н, 1 отличающийся тем,что 4»(2-карбалкоксифениламино) -7 (или 8)-трифгорметилхинолин подвергают взаимодействию б с 2-Р-2-Я-4-оксиметид-l,З-диоксоланом в присутствии, йапример, гидрида натрия, полученный при этом продукт выделяют в виде основания или подвергают гидролизу кислотой, например соляной, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известными приемами.

2.Способпоп. l,îòïè÷àþшийся тем, что процесс ведут при о температуре до 85 С и давлении 50100 мм рт. ст.