Способ получения производных тиазола

п 4435l3 описдние

ИЗОБРЕ1 ЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 12.12.69 (21) 1384398/23-4 (51) М. Кл. С 070 9. 32 (32) Приоритет 13.12.68, 03.11.69 (31) 18666/68, 18667/68, 16349/69 (33) Швейцария

Опубликовано 15.09.74. Бюллетень М 34

Государственный комитет

Совета Министров СССР (53) УДК 547.789.1.07 (088.8) ао делам изобретений и открытий

Дата опубликования описания 25.06.75 (72) Автор изобретения

Иностранец

Атсо Ильвеспээ (Финляндия) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИАЗОЛА

Способ заключается в том, что тиазол об- где R имеет указанные значения. щей формулы 25

Изобретение относится к области получения новых производных тиазола, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности, так как обладают ценной фармакологической активностью, превосходя известные аналогичные соединения, а также в качестве промежуточных продуктов для получения других полезных веществ.

Предлагается основанный на известной реакции способ получения производных тиазола общей формулы где R — тиоморфолиностаток или его S- или

S,S-окись, замещенные по меньшей мере на одном атоме углерода алкилом, алкенилом, алкоксиалкилом, содержащими до шести атомов углерода. где Х вЂ” этерифицированная окси- или меркаптогруппа, аммониевая или аминогруппа, оксигруппы, этерифицированные в сложный эфир карбоновой кислотой, например алифатиче5 ской карбоновой кислотой — хлормуравьиной или хлоркарбонилмуравьиной, или ароматической карбоновой кислотой — бензойной, или преимущественно этерифицированные в сложный эфир сильной неорганической или орга10 нической кислотой, например галогенводородной — хлористо- или бромистоводородной, сульфокислотой, например арилсульфокислотой — бензол- или толуолсульфокисло той, хлорсульфокислотой или галогенированной

15 кислотой фосфора — дихлорфосфористой, дихлорфосфорной или тетрахлорфосфорной, или в соответствующем случае этерифицированные в сложный эфир соответствующими соединениями брома, 20 подвергают взаимодействию с тиоморфолином формулы

Процесс можно вести в присутствии разбавителя, без него или в среде инертного газа.

Продукты выделяют известным способом в свободном виде или в виде соли. При этом

30 соли можно перевести в основание, например, 443513

3 при обработке щелочью или с помощью ионообменника.

Основание в соль переводят обработкой сильными неорганическими или органическими кислотами, такими как галогенводородные, серные, фосфорные, азотная, надхлорноватая кислота, алифатическими или ароматическими сульфокислотами, как метансульфокислота, этансульфокислота, оксиэтансульфокислота, этиленсульфокислота, галогенбензолсульфо-, толуолсульфо- или нафталинсульфокислота.

Эти и другие соли, например пикраты, могут служить для очистки полученных оснований.

Полученные соли или основания можно выделить в виде смеси изомеров или рацематов или разделить на отдельные изомеры или оптические антиподы обычными методами, например хроматографией или фракционной перегонкой.

Пример 1. Раствор 1,0 г Х,Х-димeтилХ -(5-нитро-2-тиазолил)-формамидина и 1,3 г цис-2,6-диметилтиоморфолина в 30 мл диметилформамида кипятят в течение 1 ч с обратным холодильником. Затем реакционную смесь выпаривают в вакууме (в конце приблизительно при 0,1 торр), полученный остаток хроматографируют на пятидесятикратном количестве силикагеля. Элюируют со смесью толуола и хлороформа (10: 1), Идентичность получающихся фракций контролируют при помощи тонкослойной хроматографии. Фракции с Ку0,6 (система хлороформ — ацетон, 4: 1) соединяют и перекристаллизовывают из изопропанола. Таким образом получают 2,6цис-диметил-4-(Х-(5-нитро-2-тиазолил)- формамидоил)-тиоморфолин, т. пл. 116 †1 (после двухкратной перекристаллизации из изопропанола).

Пример 2. 14,5 г 2-Амино-5-нитротиазола и 75 мл сложного триэтилового эфира ортомуравьиной кислоты перемешивают в течение

2 ч на масляной бане при наружной температуре 120 . Одновременно отгоняют получаемый спирт. После того, как реакционная смесь немного охладилась, прибавляют 13,1 r цис-2,6-диметилтиоморфолина и затем перемешивают еще в течение 2 ч при 100 . Реакционную смесь потом выпаривают досуха на ротационном испарителе, остаток растирают с метанолом и затем перекристаллизовывают из 110 мл изопропанола. Таким образом получают чистый цис-2,6-диметил- (N- (5-нитро2 - тиазолил) - формамидоил) - тиоморфолин, т. пл. 116 — 117 .

Пример 3. 14,5 г 2-амино-5-нитротиазола и 75 мл сложного триэтилового эфира ортомуравьиной кислоты перемешивают в течение

2 ч при температуре масляной бани приблизительно 120 . Одновременно отгоняют получаемый спирт. Реакционную смесь оставляют немного охладиться и затем прибавляют раствор 17,9 г З-метоксиметилтиоморфолин-1,1диокиси в 25 мл сложного триэтилового эфи4 ра ортомуравьиной кислоты. Затем перемешивают в течение 5 — 10 мин при температуре масляной бани 100, причем продукт выкристаллизовывается. Фильтруют на нутче и перекристаллизовывают сначала из 500 мл, а затем еще раз из 420 мл 2-этоксиэтанола. Таким образом получают 3- (метоксиметил) -4(N- (5-нитро-2-тиазолил) -формамидоил) - тиоморфолин-1,1-диокись с т. пл. 227 — 228 .

10 Применяемый в качестве исходного продукта 3- (метоксиметил) -тиоморфолин-1,1-диокись можно получить, например, путем конденсации 3- (метоксиметил) -тиоксан-1,1-диокиси с аммиаком.

15 Пример 4. 14,5 г 2-амино-5-нитротиазола и 75 мл триэтилового эфира ортомуравьиной кислоты перемешивают в течение 2 ч на масляной бане при внешней температуре 120 .

Образуемый спирт одновременно отгоняют.

20 Реакционную смесь охлаждают приблизительно до 60 — 70, смешивают с раствором

13,1 г транс-2,6-диметилтиоморфолина в 20 мл трнэтилового эфира ортомуравьиной кислоты и перемешивают еще 1 ч при 100 . После

25 охлаждения выпавшие кристаллы моют на нутче и наконец изопропанолом. Получают чистый транс-2,6 - диметил - 4-(N-5-нитро-2тиазолил) - формамидоил) - тиоморфолин с т. пл. 146 — 147 .

30 Пример 5. Аналогичным образом получают (как описано в примерах 1 и 2) следующие соединения:

4- (N- (5-нитро-2-тиазолил) - формамидоил)тиоморфолин-1-оксид, т. пл. 259 (разложе35 ние);

4- (; - (5-нитро-2- тиазолил) - формамидоил)тиоморфолин1,1-диоксид, т. пл. 267 (разл.); цис-2,б-диметил - 4- (N- (5-нитро-2-тиазолил)формамидоил) - тиоморфолин - 1,1 - диоксид, 40 т. пл. 228 — 229 ; цис-2,6-диметил-4- (N- (5-нитро-2 - тиазолил)формамидоил) -тиоморфолин-1-оксид, т. пл.

193 — 195 .

45 Предмет изобретения

1. Способ получения производных тиазола общей формулы

50 где R — тиоморфолиностаток или его S-окись

55 или S,S-диокись, замещенные по меньшей мере на одном атоме углерода алкилом, алкенилом, алкоксиалкилом, содержащими до шести атомов углерода, отл и ч а ющийся тем, что тиазол общей

60 фор мулы

443513

Составитель С. Полякова

Редактор Е. Хорина Техред Н. Куклина Корректор О. Тюрина

Заказ 1389/12 Изд. № 1285 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, K-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 где Х вЂ” этерифицированная окси- или меркаптогруппа, аммониевая или аминогруппа, этерифицированная в сложный эфир оксигруппа, подвергают взаимодействию с тиоморфолином общей формулы где R имеет указанные значения, с последующим выделением продуктов в свободном виде или в виде соли в виде изомеров или рацематов или оптических антиподов известными приемами.

2. Способ по п. 1, отл и ч а ю щи и с я тем, что процесс ведут в среде разбавителя.

Приоритет по признакам:

13.12.68 (18666/68) при Я вЂ” 4-тиоморфолиностаток, который замещен по меньшей мере на одном атоме углерода алкилом, алкокси5 алкилом, содержащими до шести атомов углерода.

13.12.68 (18667/68) при R — S-окись или

S,S-диокись 4-тиоморфолиностатка, который не замещен или по меньшей мере замешен на

10 одном углеродном атоме алкенилом, алкилом или алкоксиалкилом, содержащими до шести атомов углерода.

03.11.69 (16349/69) при R — 4-тиоморфолиностаток, по меньшей мере замещенный на од15 ном углеродном атоме алкенилом, содержащим до шести атомов углерода.