Способ получения -(аминофенил)алифатических карбоновых кислот

 

- сотозиви и%тент»-,.

- - -ау"

Фтвблиотеитв уур

О П И С А Н И E <„,44щ»4

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено17.03.70 (21) 141Ж57/

/1 688517/23-4

32 )Приоритет 1 8.07.69, 12.09.69

l (51) М. Кл.

С 07с 101/44

Ге»удар»те»нный квинтет

6»еет» И»в»строе СССР ее делам нзобрвтенвй

ы етнра1тнй (1) 843244, 13830/69 (3 3 ) США,Швейцария (43) Опубликовано 05. 09. 74.Бтоллетень 3ФЗЗ (53) УДК 547. 233.07 (088-8) (45) Дата опубликования описания 29.10.75

Иностранцы

Ричэд Вильем Джеймс Карпи и Джорж дэ Стивенс (США) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

11нба-Гейги АГ (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (-(АМИНОФЕНИЛ)-АЛИФАТИЧЕСКИХ

КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ где — фенил, который монет быть замешен; функционально изменная или нет карбоксильная группа; где Р

Изобретение относится к способу полу- чения новых, не описанных в литературе

6 -(аминофенил)-алифатических карбоновьк кислот, обладающих высокой фармакологической активностью.

Известен способ получения аминокислот обшей формулы

В, О

} -С C — ОК

В

R,т — водород, низший алкил; — водород, остаток алифатического или циклоалифатического угле-,хт водорода; Р(в — фенил; A— низшие алкилен, алкенилен, азаалкилен, оксаалкилен илн тиалкилен, при взаимодействии соединения обшей формулы 25.гле Х- группа С(Я )(Q }-

5 (— щелочной металл или магнийгалоид;

Я и Я имеют указанные выше значения,, с реакционноспособным производным угольной или муравьиной кислоты. тО Предлагаемый способ получения Я

-(аминофенил )-алифатических карбоновых кислот общей формулы

R) 1

А М вЂ” РЬ вЂ” CH й.

) В

4425/4 де g, R, Pg и А И вЂ” как

1 2 .указано выше; у — метил, оксиметил, борилметип, 1 Оксииминометил, формил, низшие

1-алкенил, 1-алкйнил, 1,2-диоксиалкил или ацил, окисляют группу У из1 вестным способом, например, чистым кислородом или кислородом воздуха в присутствии катализаторов, содержащий серебро, м рганец, железо ипи кобальт, в кислой или щелочной среде.

Для окисления можно использовать перекись водорода, окись азота, перйодистую, азотную, надуксусную, надбензойную кислоты, сопи ипи окиси тяжелых металлов (хроматы щелочных металлов).

Нелевые продукты выделяют обычным способом в свободном виде или в виде функционального производного, в виде рацема а или оптически активного изомера.

В полученных соединениях остаток

1,3-алкенипа А N обычно предоставляет.собой 3-пирролин-1-ил ипи 1,2,5,6-тетрагидро-1-пиридил.

Под галогенами в первую очередь подразумевают фтор и в особенности хлор.

Функниона)н ные производные по карбоксильной группе Й могут представлять .собой эфиры, нитрипы и соли.

Из значений радикала К можно назвать карбалкоксигруппу, карбоксильные группы, в которых атом углерода заменен по крайней мере одним атомом азота, замешенные на низший апкип, низший алкилен, содержащие гетероатомы нпи мойои дизамещенные на гидроксил карбамидные или тиокарбамильные группы.

Низшие апкилы обычно содержат до четырех атомов углерода, они могут представлять собой метил, этил, н-пропил, 3

Д вЂ” водород, низший апкил ипи иикпонропил;

Я вЂ” водород, галоген ипи трифторметшr, находящиеся в положении

3 бснзольного кольна; 4 — 5-нпи 6-членный -остаток

$-апкенила, состоит в том, что в соединениях общей формулы

4. изопропил, H-á òèè, изобличил, втор б 1ил ma трет-бутил.

Низший алкип может быть замешен на гидроксил, низший алкоксил ипи третич5: ную аминогруппу, причем эти заместите. ли отделены от атома углерода алкнла по меньшей мере одним атомом углерода.

Низшие алкоксилы. содержат преимущественно до четырех, атомов углерода и могут представлять собой метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси- или н-бутоксигруппу.

Аминогруппы могут быть замешены на низшие алкип, алкилен, оксаалкилен или азаалкипен и могут представлять собой метиламино-, диметиламино-, этиламино- или диэтиламиногруппу, остаток пирропидина ипи пиперидина, морфолина ипи пиперизина, замещенный в положении

4 на низший алкил. Вышеуказанные аминогруппы, могут входить в состав амидной или тиоамидной группы.

Пример 1. К суспензии 6,5 г нитрата серебра, 1,8 r едкого патра и

60 мл воды. прибавляют при размешивании смесь 5 г 2-(3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)-фенил -пропанола, 4 г едкого натра и 50 мл воды, через 3 час фильтруют, подкисляют фильтрат соляной кислотой до чп рН 5,5 и экстрагируют эфиром. экстракт промыва т водой, высушива- I ют, фильтруют, упаривают, перекристаллизовывают остаток из топуола и получают

Q -I 3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил) фенип)-пропионовую кислоту, т. пл. 96-98оС.

При обработке спиртового раствора полученной кислоты. хлористым водородом об-. разуется гидрохлорид.

Для синтеза исходного вещества смесь

40 68 г 4-аминоацетофенона и 100 мп уксус- ного ангидрида кипятят 2 час с обр>тным хоподильником, избыток уксусного ангидрида отгоняют, растворяют остаток в уксусной кислоте н пропускают через раствор

45 1газообразный хлор до поглощения эквивалентного количества хлора. Смесь конценч» рируют в вакууме, растворяют остаток в этаноле, пропускают через раствор сухой хпористый водород, кипятят 2 час с обратбО ным холодильником и упаривают в вакууме, Остаток растворяют в воде, иодшелачивают раствор едким кали и экстрагируют эфиром.

Экстракт промывают водой, высушивают, упаривают и полученный в виде маслянистсьго желтого осадка 4-амино-3-хпорацетофе- нон смешивают с 180 г 1,4-дибром-2-бу тена, 300 мп диметилформамида и 142 r карбоната натрия, нагревают 5 час при о

100 С, декантируют жидкую фазу, упарива6О ют ее в вакууме и получают З-хлор-4-(З-.

442594!. фИЛЬхтРУЮт, КОПЦЕ11тPIIPySrr Ir ПОЛУЧаЮт

-окись Я вЂ” (3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)-фенил) пропионовой кислоты, т. пл. 140142 С, соответствуюшую формуле б

О

II

СН вЂ” С вЂ” 08, I

СНЪ (. (— (4-(3-пииюлин-1-ин)-фениг() -прони новую кислоту, т. пн. 197-199 С {эта» о

I НОЛ};

Q -(3-хлор-4-(й-пирропнн-1-ил }(пнил)»

-масляную кислоту, т.lln. 103-105 С о (! Ок(.ан), ((-(хлор-Ф-(о-пирропин-1-ип)-фини)ф

-Я-никлокропилуксусную кислоту, т. anl

152-156 С (эфир);

4-(1, 2, 5, 6-тетрагидропиридил )-фенилук-. сусг(у(о кислоту и ее этиловый эфир, ИК— спектр которого содержат полосы поглошения при 5,86 и 6,08 мк;

4-(3-пирролин-1-ил }-фенилуксусную кисо лоту, т. пл. 162-165 С.

П р а л(е р 2. К раствору 25,1 г

Д. $ — С(— jЗ-хлор-4-(3-пирролин-t,-ил)-а=пи(()-нродионовой кислоты, полученной аналогично прямеру 1, в 450 мл эфира нрийыляют при керемешивинии 17,1 г

Д вЂ” Й -(1-нафтш()-этиламина, упиривают

II вакууме и семь раз перекристанлизовывают остагок из смеси этанол-эфир.

Раствор 5 г Оч1(шенной сони, т. пл.

133-135 С, промывают эфиром в минимальном количестве 5%-ного водного раствора едкого натри, иодкисляют соляной кислотой до р1-(5,5, экстр(к ируют эфиром, высушивают зксцакт, фильтруют, укариьаюг и колучаюг Q — Q - (3 — хлор-4-(3-пирронин- t -ин}-фени(() -дроп1(оновую кислоту, 25 ..о ((1() = + 34,8 (этанол).

Э

Пр им е р 3. Смесь 5г (f — (31-4-(- - Чрр -1-I(n)Q(=III(n7- р новой кисноть(, 200 мл 1,2 дихлорэтана и 42,6 r безводного динатрийфосфата обрабигывают в (ечение 40 мин при керемешивании и Ie(III("pa l gpss (-5) -0ОС ристворол(грифторнаду..сус:ной кислотыи полученным из 2,1 мл 90У-ной водной перекиси водорода и ) 2,6 л(л ангидрида трифторулсуспой кислоты в 50 мл 1,2-дихлорэтаяа, через 2 час добаы((1(от ЗОО г льда оргаЭ ническук> ф»зу Оч(деня1от, водную экстригируют метиленхлоридолl, присоединяют экстракт к орги.наческой фазе, высушивают, 9) 15 f

Пример 4. К,сл(еси 5,5 г этило» вого эфира 4-{ 3-пирролин-1-ил}-фенилуксусной кислоты, 100 мл диметилформамира и 100 мл толуона прибавляют порциями

20 при перемешивании 1,25 г 547-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле,,перемешивают 2,5 час при кол(натной тем цературе, в течение 20 мин прибавляют по ка11лям раствор 6,8 r йодистого метила в

25 мл толуола, перел(е1дивают 16 чис при комнатной температура, упаривают в вакууме, остаток, соде11жаш11й этиловый эфир (f — } 4-(3-пирронин-1-ил ) -фенил) -пропионовой кислоты, растворяют-в 75 мл 10%(ного водного раствора едкого кани и нагревают 2 час на паровой бане. После охлаждения подкисляют смесь соляной кисдотой .до рН 5, ЗКСтрнк Ируют ЭфЕцЗОМ, ВЬ1сушенный экстракт упаривают, разбавляют концентрат петролрйным эфиром, отфильтровывают выделившийся осадок и получают, {.(— (4-(3-пирронин-1-ин ) -фе111ц1) -пропионовую кислоту, т. пл. 197-199. С (этинон).

li р и м е р 5. Суснензию 4,37 г

411 д — (3-х ор-4-(3 иирролии 1 ил } ф 1(н )

-пропионовой кис((о.гы в 30 мн воды сме.шивают до пышого растворения с 50;с-ным водным раствором едкого патра, добавляемым по капля.,r.

4а

Полученный рас1вор с рП 12,5 унаривают в вакууме (0,8 мм), р»сгворя1от остаток в изонроииловом спиртЕ, фильгруюг, укаривают фщ((трат, осадок, выделяюшийся (ЬО при охлаждении и ьведеш(и затравки, отд(= ляют, высушивают в течение 16 час при

90 С/0,8 л(м и получаюl нп(триевую соль ((-(3 пор-Л-(З-ппрролин-I -íë)- онил -иропионовой кислоты, т. пн. 207-210 С.

5

»пирронин-1-ил)-ацетофенон, раствор 70 г которого и тетрагидрофуране смешивают с

40 г боргидрида натрия прн охла сдешп1 льдом, перемешивают 5 час, уданяют растворитель, разбавляют остаток водой и зкстрагируют эфиром.

Экстракт промывают водой, высушивают, упаривают и получают 2-(3-хлор-4-(3-пирролин-t-ил)-фенин)-пропанол, который перерабатывают дальше без очистки.

Аналогично получают:

Предмет изобретения

Способ получения g -(аминофенил)-ги((и-. фатических кирбонон((х I((((. нот Обирай форму-лы 1

442594 1 г-

N- Pk-- С вЂ” R л 1

Составитель 3тКомова

Редактор Т;Шарганова ТехредН.Ханеева

Корректор Л.Хмелева

Заказ З б "

Изд. М Щф тираж 506 - Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 113035, Раушская наб., 4

Предприятие Патент», Москва, Г-59, Бережковская наб., 24 где Р т, - фейил, который может быть за мешен;

- функционально измененная или нет карбоксильная группа; водород, низший алкил или цик-, . лопропил; 15

R - иоиорол, гелогеи или трифтор ) метил, находяшиеся в положении

3 бензольного кольца;

A Я- 5- нли6-членный остаток 3 - -алк нила, или их производных, . 2о о т л и ч а ю ш и и с я тем, что в со- ; единениях обшей формулы

Ф ,1 4 — 811 — CH- У ф . I 1

2 где 81, Я, Р1 . и А и имеют укаЯ занные выше значения; (— метил, оксиметил, борилметил, 1 оксииминометил, формил, низшие .

1-алкеннл, l-алкинил, 1,2 gmox сналкил нли ацил, окисляют груп-. пу известным способом с последуюшим выделением целевого продукта обычным методом и: свободном виде или в виде функциональноге производного, в виде рацемата или оптичьски активного изомера. ...Приоритет по признакам: 18.07.69 при

1 2 вдород;

12.09.69 при: Я > - галоген, трифтор- метил; Р ; замешенный фенил.