Патент ссср 433671

Союз Советских

Социалистических

Республик (») 433671 (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 30. 12.69 (21) 1393035/

03.01 69 /1 603690/23-4 (32 )При ори тет1 2. 1 2. 6с( (31) 13/69; 17952/69 (33) Швейцария (43) Опубликовано25.06.74-Бюллетень №23 (51) N. Кл.

С 07 с 87/40

С 07с 15/28

Гасударственный комитет завета Министров СССР ао делам изобретений и открытий (53) УДК 547.672.1..0 7 (O 88. 8) (45) Дата опубликования описания29 10 75 (72) Автор изобретения

Иностранец

Макс Вильхельм (Швейцария) Иностранная фирма

Циба-Гейги АГ (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9,10-цИГИДРО-9,10-ЭТАНОАНТРЛЦЕНЛ

Al Nг

К к

2 имек>т указанные з»«в и и1 имею г з«ачегде Х, У и чения, а А, Я, 10

f ния А, К1 и К2 причем одна из груп»

1 карбок ильная группа или Я „— иичига» ! I алкоксикарбонильиая группа, d A H

2 ! имеют значения А и и или Я ил«1(2 вместе с атомом азота и имиио рупиой, Изобретение относится к способу получения новых этаноантраценов, которые обладают фармакологической активностью и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения этаноантрацеиов формулы где Х и У вЂ” водород или хлор; Я водород или метки.ругтпа; — разветвленная или неразвегвлен«ая алкиленгрунна;

Я и Я вЂ” водород или низшая алкил1 1 груина, или g u g вместе с атомом азота и аминогруппой„. низшей алкилимино-, оксиалкилимино- или алканолоксиалкилиминог руппой образуют насыщенный гетерониклический остаток, или Й1 и Я 2 имеют разнич«ое значение, а Х, У и Е водород и А - метиленгруппа, а также их солей, заклкчаюшийся в том, что соединение формулы низшей алкилимиио-, оксиалкилимииогру»пой образуют насыше«ный гетероцикличе— ский остаток, ноостанавливают комплексными гидр«дами металлов в среде органическси о растворителя.

Однако в литературе отсутствук>т сг»433671

4 присутствии гидрирующего катализатора, например палладийного или платинового. Для отшепления р -галогеналкилостатков этерифицированных гидроксильных групп или замешенных Р -галогеналкоксикарбонильными остатками, например 2-йод этоксикарбонильным или 2, 2, 2-трибром- или 2,2,2,-трихлор-этоксикарбонильным остатком, гидроксильных групп в качестве восстановителя преимушественно используют водород в момент выделения, который получают, например, воздействием металлов или их сплавов на водородотдаюшие средства, например карбоновые кислоты, спирты и воду.

Желательно использовать цинк или его сплавы. в уксусной кислоте или этаноле, а также двухвалентные соединения хрома, например хлориды или ацетаты.

VГ,2

5 10 Ф имеющего в 9-ом прложении аминоалкильный остаток и в одном из 1-8 положений свободную оксигруппу.

Предлагается способ получения 9,10-дигидро-9, 1 0-этаноантрацена, имеющего в 9-ом положении аминоалкильный остаток и в одном из 1-8 положений свободную оксигруппу, или его производных, заключающийся в том, что в 9,10-дигидро-9,10-этаноантрацене, имеюшем в 9-ом положении аминоалкильный остаток и в одном из 1-8 положений этерифицирован ную в простой эфир или ацилированную оксигруппу, этерифицированную или ацилиг рованную оксигруппу превышают в свободную оксигруппу, например, гидролизом или восстановление, Ц -монозамещенный полученныи продукт замещают в Я -ди25 замешенный продукт, например, взаимодействием с реакционноспособным сложным эфиром соответствующего спирта, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или его соли, в виде рецемаЭО та или оптического антипода.

Гидролиз этерифицированных в простой эфир гидроксильных групп, например метокси- или этоксигрупп, осуществляется, на35 пример, обработкой сильными кислотами, например, йодистоводородной или бромистоводородной кислотами и в соответствующем случае в присутствии галогенидов легких металлов, таких как бромид алюминия или бора.

Гидролитическое отшепление ацилоксигрупп проводят, например, в присутствии кислых средств, таких как разбавленные кислоты, например серной или галогенводо45 родных, или преимушественно в присутствии основных средств, например гидроокисей шелочных металлов, например гидроокиси натрия.

Восстановление ацилоксигрупп в свобод- 50 ные гидроксильные группы проводят, например, обработквй комплексным гидридом металла (влюмогидридом лития).

Восстановление g -врвлкоксикарбонилокси-остатков, например гидроксильные 55 группы замешенные карбобензоксиостатками, в гидроксильные группы, а также восстановление 4 -аралкоксигрупп, например бензйлоксигруцйй, в гидроксильные группы, проводят йреимушественно водородом в

3 дения о способах получения 9,10-дигидро-j

-9, 10-этаноантраценв обшей формулы

8 9 f

В полученные соединения можно вводить заместители, модифицировать их или отшеплять. Так, в полученные Я -незамешенные или Я -монозамешенные аминоалкильные группы. можно вводить заместители.

Введение производят обычным способом, например путем введения в реакцию с реакционноспособным сложным эфиром соответствуюшего спирта.

Реакционноспособным сложным эфиром является сложный эфир с сильной органической или неорганической кислотой, например хлор-, бром- или йодводородной, серной кислотой или Я -толуодсульфоновой.

Заместитель может быть введен также путем воссгановления, например введением в реакцию с соответствуюшмм альдегидом или кетоном в восстанавливающих условиях, т. е. в присутствии каталитически возбужденногЬ водорода или муравьиной кислоты.

Целевой продукт выделяют известными способами.

Пример 1. 9,0 г 2-бензилокси-9-(метиламинометил ) -9, 1 О-дигидро-9, 10-этаноантрацена растворяют.в 100 мл этаиола, добавляют 1 г палладия на угле (10%ного) и гидрируют при комнатной температуре. По окончании поглощения водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток растворяют

B 2 н. едком натре и нерастворившиеся составные части отфильтровывают. Затем фильтрат доводят до кислой реакции добавлением

2 н, соляной кислоты и еше раз фил труют.

После добавления бикарбоната натрия в кислый фильтрат выпадает 2-оксан-9-(метиламинометил ) -9, 1 0-дигидро-9, 10-этаноантрацен с т. пл. 120-125оС после перекри« сталлизации из изопропвнола. Гидрохлорил плавится при 261-262 С.

433671

Используемый в качестве исходного продукта 2-бензилокси-9-(метиламинометил)-9, 1 О-дигидро-9, 1 О-этаноантрацен можно получить следующим образом. 29 мл 65%ной азотной кислоты по каплям добавляют 5 при 30-35о к 103 мл ацетангидрида. Полученный таким образом раствор затем медленно добавляют к взвеси 90 r 9-циано-9,10-дигидро-9,10-этаноантрацена и в течение 12 час перемешивают при комнатной 10 температуре. Выпавший осадок фильтруют и промывают метанолом. Образуется 2-нитро-9-циано-9, 10-дигидро-9, 10-.этаноантрацен с т. пл.

В раствор 156 r 2-нитро-9-пиано-9,10- 15

-дигидро-9, 10-этаноантрацена в 1500 мл . диметилформамида добавляют 16 г никели

Ренея и гпдрируют при 40о. После поглощения 40 мл водорода катализатор отфильтровывают и растворитель выпаривают в ва- ® кууме. B остаток добавляют 80 мл изопро-. панола и 80 мл петролейного эфира, после чего выкристаллизовывается . 2-амино-9-циано-9, 10-дигидро-9, 10-этано-антрацен., Соединение плавится после перекристаллизации нз метанола воды при 133-137 С. о

100 r амина добавляют к 975 мл 1 н. соляной кислоты., после чего при комнатной температуре цо каплям добавляют при перемешивании раствор 28 г нитрита натрия в

55 мл воды. После 1 час неремешнвания реакционной смеси при комнатной темпера туре диазоний — раствор фильтруют, затем добавляют 42 мл концентрированной серной кислоты. После этого еще час перемешио вают при 95 и затем экстрагируют по охлаждении до комнатной температуры простым- эфиром. Эфир встряхивают с 2 ы. едким натром и отделяют щелочной экстракт.

Вследствие подкисления атой щелочной вытяжки выделяется 2-окси-9-циано-9 10-дигидро-9, 10=-этааоантрацен, который экстрагируют простым эфиром и который по испарении растворителя остается в виде . 45 светло-желтого вязкого масла.

46 r этого масла добавлют в раствор натрийэтилата в этаноле, полученный путем растворения 4,6 г натрия в 400 мл этанола, затем прикалывают 36 r бензилбромида

50 и в течение 4 час перемешивают при комнатцой температуре. Выделившийся натрийбром..д отфильтровывают, а фильтрат выпаривают в вакууме. Остается 2-бензилокси-

-9-пиано-9, 10-дигидро-9, 1 О-этаноантра55 цен, который после очищения хроматогра» фией и перекристаллизацией из этанола плавится при 98-100 С. !

Q целях гидролиза нитрила 91 г 260

) -бензилокси-9-циано-9, 1 О-дигидро-9, 10-этаноантрацена в течение 20 час нагрео вают до 190 С с 25 г гидроокиси калия в 450 мл этиленгликоля. 3атем добавляют

100 мл воды и нерастворившиеся составные части отфильтровывают. Фильтрат подкисляют добавлением концентрированной ! соляной кислоты, при этом выделяется 2-бензилокси-9, 10-дигидро-9, 1 О-этано-9-антраценкарбоновая кислота, которая плавится при 195-199 С.

В целях перевода в хлорангидрид кислоты 60 r 2-бензилокси-9,10-дигидро-9, 10-этано-9-,-антраценкарбоновой кислоты нагревают в течение 90 мин с обратным холодильником с 90 мл оксалилхлорнда. Затем избыточный оксалилхлорид выпаривают . и остается сырой хлорангидрид кислоты, который используют непосредственно далее.

60 г сырого хлорангидрида кислоты растворяют в 300 мл хлористого метилена и при комнатной температуре вводят моно метиламин Через 2 часа добавляют 200 мл 2 н. едкого натра, слой хлористого метилена отделяют, вымывают водой и выпаривают. "Остается метиламид 2-бензилокси-9, l О-дигидро-9, 1 О-этано-9-антрацен карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из изопропанола плавится о .при 170- 172

12 г этого амида растворяют в 100 мл тетрагидрофурана, приканывают к 12 г литийалюминийгидрида в 100 мл тетрагидрофурана и в течение 9 час нагревают до

60оС. 3атем охлаждают, добавляют подряд

15 мл воды, 15 мл 15%-ного едкого натра и 45 мл воды.. Образовавшийся осадок отфильтровывают, а фильтрат выпаривают.

Остается 2-бензилокси-9-(метиламинометил)-9, 10-дигидро-9. 10-этано-антрацен, гидрохлорид которого плавится при 210213

П р и и е р 2. Аналогично описанному в примере 1 можно из соответствующего

2-бензилокси-соединения или соответствующего 2-бензилокси-карбонил-окси-соединения получить 2-окси-9-(диметиламино-метил)-9, 10-дигидро-9, 10- этапоантрацен, 2-окси-9»(f -метиламинопропил)-9, 10-дигидро-9, 10-этаноантрацен, 2-окси-9-(f -диметиламинопропил)-9, 10-дигидро-9,10-этаноантрацен или их соли, напри мер гидрохлориды.

Предмет изобретения

Способ получения 9,10-днгидро-9,10-этаноантрацена общей формулы — I

433671

Составитель Т.Власова

Редактор 1-1.джарагеттиТехред Н.Xaaeesa КорректоР Л.Хмелева

Изд. % 309

Тираж 806 Подписное

Заказ 3(бб

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 113035, Раушская наб., 4

Предприятие <Патент», Москва, Г-59, Бережковская иаб., 24 имеющего в 9-ом положении амино-алкильный остаток и в одном из 1-.Я положений свободную оксигруппу, или его

I производных, о т л и ч а ю ш и и с я, 101 тем, что в 9,10-дигидро-9,10-этаноантра- цене, имеющем в 9-ом положении амино-алкильный остаток и в одном Hs 1-8 по ложений этерифицированную в простой эфир или ацилированную оксигруппу, превращают 15 этерифицирот1анную или ацилированную окси группу в свободную окситруппу известным способом, например гидролизом или восстановлением, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли, в виде рацемата или оптического анти, пода.

Приоритет по признакам:

03.01.69 — превращение этерифицированной или аципированной оксигруппы в свободную оксигруппу путем гидролиза; превращение ацилированной оксигруппы в свободную оксигруппу путем восстановления.

12. 12.69 - превращение этерифицированной оксигруппы. в свободную оксигруппу путем восстановления.