Способ получения стероидных производных1изобретение относится к новому способу получения стероидных производных, имеющих в положении 17а-углеводородный остаток, насыщенный или ненасыщенный, замещенный или незамещенный, или диклоалкильиый радикал, и обладающих физиологической активностью.известен способ получения стероидных производных, имеющих в положении 17а-углеводородный радикал, например соединения 3-оксо-13р-этил-17а-этинил-17,р - оксигона - 4,9,11- триена, заключающийся в том, что получают вначале 3-этилендиокси-17-оксо-13|3-этилгона- 4,9, 1 i-триен, который подвергают взаимодействию с реагентом этинилирования с последующим гидролизом кетальной группы в положении 3 г7а-этинильного производного.однако, кетализирование 3-оксогруппы соответствующего 3,17- диоксостероида проходит не избирательно, с низким выходом промежуточного 3-кеталя, что снижает выход целевого продукта.кроме того, в известном способе в качестве исходного продукта используют 4,9,11-триеновый стероид с замкнутым кольцом а, который можно получить при полном синтезе стероида только из промежуточного соединения с незамкнутым кольцом а.целью предлагаемого способа является устранение указанных недостатков и увеличение выхода целевого продукта.указанная цель достигается за счет того, что в качестве исходного продукта используют легко доступный при стероидном синтезе 9,11-диеновый стероид с незамкнутым коль-5 цом а, который подвергают кетализированию преимущественно в присутствии ортоформиата низщего алкила, полученный 3,5-бисэтилендиокси-13р-алкил-17 - оксо - 4,5-секогона-9,11- диен подвергают взаимодействию с металло-10 органическим реагентом, в образующемся при этом соединении, имеющем в положении 17ауглеводородный остаток и являющемся 3,5- дикеталем, гидролизуют кетальные группы и замыкают кольцо а в щелочной среде.15 в соответствии с изобретением описывается способ получения стероидных производных общей формулы2025в которой r представляет алкильный радикал, содерл^ащий от 1 до 4 атомов углерода;x представляет собой насыщенный или ненасыщенный, замещенный или незамещенный 30 углеводородный остаток, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкильный ра-

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

i») 422I42

Союз Советских

Социалистимеских

Рестту блик (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07с 167/20 (22) Заявлено 17.03.72 (21) 1758226/23-4 (32) Приоритет 19.03.71 (31) 7109709 (33) Франция

Опубликовано 15.03.74. Бюллетень № 12

Гооуддротвенный комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений м открытий (53) УДК 547.689.6.07 (088.8) Дата опубликования описания 08.12.74 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Жульен Вариан и Жан Жолли (Франция) Иностранная фирма

«Руссель-Уклаф» (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТЕРОИДНЪ|Х ПРОИЗВОДНЫХ

Изобретение относится к новому способу получения стероидных производных, имеющих в положении 17а-углеводородный остаток, насыщенный или ненасыщенный, замещенный или незамещенный, или циклоалкильный ра- 5 дикал, и обладающих физиологической активностью.

Известен способ получения стероидных производных, имеющих в положении 17а-углеводородныи радикал, например соединения 3-ок- 10 со-13Р-этил-17а-этинил-17Р - оксигона - 4,9,11триена, заключающийся в том, что получают вначале 3-этилендиокси-17-оксо-13Р-этилгона4,9,1 i-триен, который подвергают взаимодействию с реагентом этинилирования с последую- 15 щим гидролизом кетальной группы в положении 3 17а-этинильного производного.

Однако, кетализирование 3-оксогруппы соответствующего 3,17 äèîêñîñòåðîèäà проходит не избирательно, с низким выходом промежу- 20 точного З-кеталя, что снижает выход целевого продукта.

Кроме того, в известном способе в качестве исходного продукта используют 4,9,11-триеновый стероид с замкнутым кольцом А, который 25 можно получить при полном синтезе стероида только из промежуточного соединения с незамкнутым кольцом А.

Целью предлагаемого способа является устранение указанных недостатков и увеличение 30 выхода целевого продукта.

Указанная цель достигается за счет того, что в качестве исходного продукта используют легко доступный при стероидном синтезе

9,11-диеновый стероид с незамкнутым кольцом А, который подвергают кетализированию преимущественно в присутствии ортоформиата низшего алкила, полученный 3,5-бисэтилендиокси-13Р-алкил-17 — оксо - 4,5-секогона-9,11диен подвергают взаимодействию с металлоорганическим реагентом, в образующемся при этом соединении, имеющем в положении 17ауглеводородный остаток и являющемся 3,5дикеталем, гидролизуют кетальные группы и замыкают кольцо A в щелочной среде.

В соответствии с изобретением описывается способ получения стероидных производных общей формулы в которой R представляет алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;

Х представляет собой насыщенный или ненасыщенный, замещенный или незамещенный углеводородный остаток, содержащий от 1 до

6 атомов углерода, или циклоалкильпый ра422142 дикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, заключающийся в том, что 3,5,17-триоксо-13РК-4,5-секогона-9,11-диен избирательно кетализируют в положениях 3 и 5 действием этиленгликоля в присутствии кислого катализатора для получения 3,5-бисэтилендиокси-13Р-К-17оксо-4,5-секогона-9,11-диена, полученное соединение подвергают взаимодействию с металлоорганическим соединением, органическим радикалом которого является Х, в образующемся 3,5-бисэтилендиокси-13р-R-17а-X-17Рокси-4,5-секогона-9,11-диене гидролизуют кетальные группы в кислой среде и полученный

3,5-диоксо-13р-R-17а-Х-17р - окси-4,5 - секогона-9,11-диен подвергают замыканию кольца под действием щелочного агента для получения целевого 3-оксо-13р-R-17а-Х-17Р-гидроксигона-4,9,11-триена, формулы 1.

Кислым катализатором, в присутствии которого производится избирательная кетализация в положении 3 и 5 3,5,17-триоксо-13Р-К-4,5секогона=9;1Ъ -дйейа, предпочтительно является паратолуолеульфбкислота.

Эту кетализацию удобно проводить в присутствии ортоформиата низшего алкила, в частности, в присутствии этилортоформиата, в мягких условиях с хорошим выходом.

Мета ллооргани чески м реагентом, органическим радикалом которого является Х и действию которого подвергают 3,5-бисэтилендиокси13Р-К-17-оксо-4,5-секогона-9,11-диен, является галогенид магнийорганического соединения:

Hal MgX, где Наl представляет собой атом хлора, брома или иода, или производное щелочного металла ХМ, где М, в частности, атом лития, натрия или калия.

Для гидролиза кетальных групп в положении 3 и 5 3,5-бисэтилендиокси-13P-R-17а-Х17Р-окси-4,5-секогона-9,11-диена употребляют кислоту, например соляную, серную, уксусную, лимонную или паратолуолсульфокислоту. Этот гидролиз можно вести в одном или нескольких растворителях, например спирте, таком как метанол, этанол или изопропанол, кетоне, ацетоне, а также углеводороде, бензоле или толуоле.

Для циклизации 3,5-диоксо-13(-R-17а-Х17Р-окси-4,5-секогона-9,11-диена используют щелочной алкоголят — метилат натрия, этилат натрия, третичный бутилат натрия или калия, третичный амилат калия или щелочное основание — едкий натр или едкое кали.

Так как каждая из стадий синтеза, в частности стадия избирательной кетализации в положении 3 и 5, проводится с хорошим выходом, то предлагаемый способ дает высокий общий выход соединения формулы 1.

Предлагаемый способ позволяет также получать новые промежуточные стероидные соединенияия.

3,5,17-Триоксо-1313-R-4,5-секогона — 9,11-диены могут быть приготовлены по описанному способу, Следующий пример иллюстрирует способ изобретения.

Пример. 3-Оксо-13Р-этил-17а-этинил-17Роксигона-4,9,11-три н (I, R — СЗН3, Х вЂ” С = — CH) .

Стадия А. 3 5-Бисэтилендиокси-13Р-этил-17оксо-4,5-секогона-9,11-диен.

В смесь 20 см этиленгликоля и 7,5 см3 этилортоформиата вводят 5 г 3 5,17-триоксо13р-этил-4,5-секогона-9,11-диена, затем прибавляют 0,10 г паратолуолсульфокислоты, перемешивают в течение 16 час при 20 С, прибавляют 0,2 см пиридина, охлаждают до 0 С, перемешивают в течение 1 час при этой температуре, отделяют отсасыванием образовавшийся осадок, промывают его, сушат и получают 6,05 г 3,5-бисэтилендиокси-13Р-этил-17оксо-4,5-секогона-9,11-диена; т. пл. 138 С, (а) р =98,5 (c=-0,5%, метанол с 1% пиридина), который используют в данном виде в следующей стадии.

Образец этого продукта кристаллизуют из метанола с 1% пиридина.

Вычислено, %: С 71,10; Н 8,30", О 20,59.

Мол. вес 388,49.

С23Н3203.

Найдено, %: С 71,0; Н 8,4; О 20,8.

УФ-спектр (этанол):

Перегиб 244 ммк; Е „575; Х„„<, при 249—

250 ммк; E> „604; Хха><с при 289 ммк; Е, см 16

Аналогичным образом, но исходя из 3,5,17триоксо-4,5-секоэкстра-9,11,-диена получают

3,5-бисэтилендиокси-17 — оксо - 4,5-секоэкстра9,11-диен; исходя из 3,5,17-триоксо-13ll-н-пропил4,5-секогона-9,11-диена получают 3,5-бисэтилендиокси-13Р-и-пропил-17 — оксо - 4,5-секогона-9,11-диен.

Стадия Б. 3,5-Бисэтилендиокси - 13р-этил17а-этинил-17Р-окси-4,5 - секогона - 9;l l-диен.

В 50 см тетрагидрофурана. вводят 7,5 г третичного бутилата калия, пропускают, барботируя, ацетилен в течение 30 мин, вводят 5 r

3,5-бис-этилендиокси-13(-этил-17 - оксо-4,5-секогона-9,11-диена, перемешивают в течение

1 час 30 мин при 20 С и пропускании ацетилена, выливают полученную. суспензию в водный раствор хлористого аммония, перемешивают, отделяют отсасыванием образовавшийся осадок, промывают его, сушат и получают 5,23,г

3,5-бисэтилендиокси-13Р-этил- 1.7а - этинил-4.,5секогона-9,11-диена; т. пл. 178 С, который используют в данном виде в следующей стадии.

Проба этого продукта кристаллизуется из метанола с 1% пиридина; т. пл. 180 С; (а) р

= — 138 (c=0,5% метанол с 1% пиридина), Анализ:

Вычислено, %; С 72,43; Н 8,26. Мол. вес.

414,52.

С25Н3403.

Найдено, %: С 72,2; Н 8,2.

УФ-спектр (этанол): перегиб у 245 ммк;

1 о

Е1 см 6021 Х аьс при 249 ммк; Е „617; перегиб у 259 ммк; Еу,„, 379.

Аналогичным образом исходя из 3,5-бисэтилендиокси-17-оксо-4,5 - секоэстра-9,11-диена и действуя ацетиленидом калия, получают 3,5422142 бисэтилендиокси-17а-этинил-17Р-окси - 4,5-секоэстра-9,11-диен; при действии метилмагнийбромида получают 3,5-бисэтилендиокси-17аметил-17р-окси-4,5-секоэстра-9,11-диен; а действуя хлорацетиленидом лития получают 3,5бисэтилендиокси-17а - хлорэтинил — 17р-окси4,5-секоэстра-9,11-диен, а действием циклопропилития получают 3,5-бисэтилендиокси-17а-циклопропил-17(1-окси-4,5-секоэстра-9,11-диен.

Исходя из 3,5-бисэтилендиокси-13Р-н-нропил-17-оксо-4,5-секогона-9,11-диена под действием ацетиленида калия получают 3,5-бисэтилендиокси-13р-н-пропил-17а-этинил-17р - окси4,5-секогона-9,11-диен.

Стадия В. 3,5-Диоксо-13Р-этил-17а-этинил-17р-окси-4,5-секогона-9,11-диен. Вводят 5 г

3,5 - бисэтилендиокси-13(- этил-17а - этинил17Р-окси-4,5-секогона-9,11-диена в 15 см ацетона, прибавляют 7,5 см приблизительно 3 н. водного раствора соляной кислоты, перемешивают в течение 2 час при 20 С, выливают полученный раствор в смесь воды и льда, перемешивают, отделяют отсасыванием образовавшийся осадок, промывают его, сушат и получают 3,6 г 3,5-диоксо-13Р-этил-17а-этинил-I7P-окси-4,5-секогона-9,11 —; т. пл. 115 С, который употребляют в данном виде для следующей стадии.

Пробу этого продукта кристаллизуют из этилового эфира; т. пл. 116 С; (а)2ю=85,50 (с=0,5%, метанол).

Вычислено, %: С 77,26; Н 8,03. Мол. вес

326,42.

С21Н2603.

Найдено, %: С 77,3; Н 7,7.

УФ-спектр (этанол): Х„акю при 292 ммк;

Аналогичным образом исходя из 3,5-бисэтилендиокси-17а-этинил - 17р - окси-4,5-секоэстра-9,11-диена получают 3,5-диоксо-17а-этинил-17р - окси-4,5-секоэстр а-9,11-диен.

Исходя из 3,5-бисэтилендиокси-17а-метил-17(- окси-4,5-секоэстра-9,11-диена получают

3,5-диоксо-17а - метил-17Р-окси-4,5-секоэстра-9,11-диен.

Исходя из 3,5-бисэтилендискси-17а-хлорэтинил-1713 - окси-4,5-секоэстра-9,11-диена получают 3,5-диоксо-17n - хлорэтинил - 17(-оксиэстр а-9,11-диен.

Исходя из 3,5-бисэтилендиокси - 17а - циклопропил-17р-окси-4,5-секоэстра-9,11-диена получают 3,5-диоксо-17а-циклопропил-17р - окси-4,5-секоэстра-9,11-диен.

Исходя из 3,5-бисэтилендиокси-13Р-н-пропил-17а - этинил-17р-окси - 4,5-секогона - 9,11диена получают 3,5-диоксо-13р-н-пропил-17аэтинил-17(-окси-4,5-секогона-9,11-диен.

Стадия Г. 3-Оксо-13Р-этил-17а-этинил-17роксигона-4,9,11-триен (I, R — С2Н, Х вЂ” С= — СН).

В атмосфере инертного газа растворяют 3 г

3,5-диоксо-13р-этил-17а-этинил-17Р-окси — 4,5-секогона-9,11-диена в 15 см метанола, медленно вводят 5,4 смз 10%-ного метанольного раствора едкого кали, нагревают полученный

Предмет изобретения

1. Способ получения стероидных производных общей формулы

60 в которой R означает алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;

65 раствор с обратным холодильником, выдерживают рефлекс в течение 2 час, охлаждают, прибавляют 0,5 смз уксусной кислоты, выливают реакционный раствор в смесь воды со льдом, охлаждают, перемешивают, отсасыванием отделяют образовавшийся осадок, промывают его, сушат и получают 2,83 г сырого продукта; т. пл. 148 С.

2,83 г вышеполученного сырого продукта растворяют в хлористом метилене, прибавляют Флоризил (активированный силикат магния), перемешивают, удаляют Флоризил фильтрацией, концентрируют фильтрат досуха перегонкой под разреженным давлением, при15 бавляют к остатку серный эфир. нагревают с обратным холодильником, охлаждают, перемешивают, отделяют отсасыванием образовавшийся осадок, промывают его, сушат и получают 2,6 г 3-оксо-13р-этил-17а--этинил-17(1-ок20 сигона-4,9.11-триена; т. пл. 150 С; (а)2ю ==

=+83 (c = 1%, этанол) .

Аналогичным образом исходя из 3,5-диоксо17а-этинил-17Р-окси-4,5-секоэстра - 9,11-диена получают 3-оксо-17а - этинил - 17р-оксиэстра4,9,11-триен, т. пл. 167 С; (а)р — — +60 (с =

=0,5ю 0, этанол) .

Исходя из 3,5-диоксо-17а-метил-17Р-окси4,5-секоэстра-9,11-диена получают З-оксо-17cr.метил-17Р-оксиэстра-4,9,11-триен; т. пл. 169 Ñ;

30 (а)О2ю == — 57 (c=0,5ю ю, этанол).

Исходя из 3.5-диоксо-17а-хлорэтинил-17рокси-4,5-секоэстра-9,11-диена получают 3-оксо17а-хлорэтинил-17р — оксиэстра - 4,9,11-триен; т. пл. 193 С; (а)2ю =+128 (с = 0,6%, метанол).

Исходя из 3,5-диоксо-17а,-циклопропил-17рокси-4,5-секоэстра-9,11-диена получают 3-оксо17а-циклопропил-17(- оксиэстра - 4,9,11-триен, 40 ультрафиолетовый спектр которого показывает, в частности. максимум при 344 ммк

1 1 см 825

Исходя из 3,5-диоксо-13р-н-пропил-17сс-этинил-17Р-окси-4,5-секогона-9,11-диена получают

45 3-оксо-13р-н-пропил-17сс - этинил-17р-оксигона4,9,11-триен. Сырой продукт кристаллизуют из этанола, а затем десольватируют в горячей воде, т. пл. 147 С; (а)ею =+92 (с = 0 5%, этанол).

422142

Составитель В. Пастухова

Техред Т. Курилко Корректор В. Кочкарева

Редактор Л. Герасимова

Заказ 2133/13 Изд. _#_o 1486 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Х представляет собой насыщенный или ненасыщенный, замещенный или незамещенный углеводородный остаток, содержащий от 1 до

6 атомов углерода, или циклоалкильный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода продукта, 3,5,17-триоксо-13Р-R4,5-секогона-9,11-диен избирательно кетализируют в положениях 3 и 5 действием этиленгликоля в присутствии кислого катализатора и получают соответствующий 3,5-бисэтилендиокси-13 -R-17-оксо-4,5-секогона-9,11-диен, который подвергают взаимодействию с металлоорганическим реагентом, органическим радикалом которого является Х, в образующемся при этом 3,5-бис-этилендиокси-13Р-R-17а-Х—

17Р-окси-4,5-секогона-9,11-диене гидролизуют кетальные группы в кислой среде, и полученный 3,5-диоксо-13Р-R-17а-Х-1713-окси-4,5-секогона-9,11-диен подвергают замыканию кольца под действием щелочного агента с последующим выделением целевого продукта известны10 ми приемами.

2. Способ по п. 1, отл и ч а ющийся тем, что избирательная кетализация ведется в присутствии ортоформиата низшего алкила.