Патент ссср 406347

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента ¹â€”

Заявлено 12 1.1971 (№ 1612045/1729240/23-4)

Приоритет 14.1.1970, № P 2001364.3, ФРГ

Опубликовано 05.Х1.1973. Бюллетень № 45

Дата опубликования описания 21.08.74.

М. Кл. С 07с 173,02

Государственный комитет

Совета Министров СССР во делам изооретений и открытий

УДК 547.918.07 (088.8) Авторы изобретения

Иностранцы

Иоахим Хейдер, Иозеф Никкл, Вольфганг Эберлейн, Герхард Дамс (Федеративная Республика Германии) и Вальтер Кобингер (Австрия) Иностранная фирма

«Д-р Карл Томэ Гмбх» (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРДЕНОЛИДРАМНОЗИДОВ

1 2

Изобретение относится к способу получения новых гликозидов — карденолидрамнозидов, обладающих высокой физиологической активностью.

Известен способ получения гликозидов путем конденсации природного агликона с ацетобромсахаром с последующим дезацетилированием.

Предлагается основанный на известной реакции способ получения новых карденолидрамнозидов общей формулы I

К4 — метил,и R — атом водорода или

R4 форм ил и R тидроксил»

Х вЂ” атом фтора или мет ил, заключающийся в том, что соединение об.

5 щей формулы II

0 0

0 0

15 где R4 — метил и Кв — атом водорода или

20 К4 формил и Кв гидроксил

Х имеет вышеуказанные значения, подвергают реакции обменного разложения с галотенидом три-О-ацил-а-L-рамнопиранозила общей формулы III

z» — о -о

0 0

25 где R> — атом водорода или ацетил:

R2 a R3 — атомы водорода, ацетил,или вместе — О-изапропилиденовая гру»пп;

АсО ОАс

О П И С А Н И Е 406347

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

406347 где Ас — ацил, на пример ацеъил нли бензоил;

Ial — атом галогена, в присутствии солей тяжелого металла, например цианистой ртути (II), или третичного органического основания, и в случае необходимости от полученных соединений отщепляют ацилыные группы.

Иепользуемые в качестве защитных прупп ацильные радикалы отщепляют преимущественно слабощелочным гидролизом, например, с помощью карбоната кальция, в водноспиртовом растворе при температуре кипения применяемого растворителя. Если п ри этом получают соединение формулы I, в котором R и R> — атомы водорода, то при желании его можно перевести в соответствующее производное О-изопропилидена с помощью ацетона и/или 2,2-диметоксипропана в присутствии дегидратирующего средства, на пример п-толуолсулыфоновой кислоты или безводного сульфата двухвалентной меди, и/или, если получают соединение .формулы I, в котором R<— атом водорода, то его при необходимости можно перевести в соответствующее ацилыное .производное с помощью реакционно-способного производного кислоты, например ацетангидрида.

Реакцию обменного разложения целесооб,разно проводить в инертном органическом растворителе при температуре от 0 до 50 С.

Пример 1. 22-Метил-эвомонозид.

1,6 г (4 ммоль) 22-метилдигигоксигенина, 150 мл абсолютного дихлорэтана, 5 г (8 ммоль) трибензоилрамнозилбромида и 2,3 г цианистой ртути смешивают в течение 6 час при комнатной температуре в атмосфере азота, После фильтрования раствор сгущают досуха в вакууме и остаток растворяют в 300 мл метанола. Затем к этой смеси добавляют раствор 6 г карбоната калия в 30 лил воды и нагревают

5 лаан до температуры кипения. Далее растворитель удаляют в .вакууме, смешивают с водой и отсасывают от нерастворившегося остатка. Для дальнейшей очистки остаток хроматографируют на силикателе (размер зерен 0,2—

0,5 мм) в системе хлороформ — метанол (1: 1).

Выход целевого продукта 1,6 г (76 /о от теории); т. пл. 215 — 220 С (из смеси метанол— простой эфир, 1: 1). Rf, 0,2 (здесь и в остальных примерах применяют силикагель HF фирмы Э. Мерк, Дармштадт; раствор итель— смесь метилэтилкетон — ксилол, 5: 2).

Пример 2. 22-Фторэвомонозид.

Это соединение получают аналогично примеру 1 из 22 фтордигитоксигенина и тр ибензоилрамнозилбромида. Выход 70% от теории; т. пл. 227 — 230 С. Rf 0,4 (растворитель— смесь мителэтилкетон — коилол, 5: 2) .

Пример 3. 22-Фторэвомонозидацетонид.

Раствор 1 г (1,85 ммоль) 22-фторэвомоноаида в 50 мл ацетона смешивают с 5 мл 2,2диметокси пропана и каталитическим количеством л-толуолсульфоновой кислоты, растворенной в воде, и размешивают в течение 1,5 час

20 стии хроматографируют на силикагеле (раз

25 мер зерен 0,2 — 0,5 мм) в системе хлороформ— . ацетон (19: 1). Выход 0,9 г (750 от теории);

Зо

55 при комнатной температуре. Затем раствор сгущают в вакууме досуха, остаточек растворяют в хлороформе и органическую фазу промывают водным раствором бикарбоната натрия.

После сушки растворитель снова удаляют в вакууме и остаток для дальнейшей очистки хроматографируют на оиликагеле (размер зерен 0,2 — 0,5 мм) в системе хлороформ — ацетон (12: 1). Выход 420 л г (39О/о от теории); т. пл. 125 — 130 С (из смеси простой эфир— н-гексап, 1; 1). Rf 0,65 (растворитель — смесь метилэтилкетон — ксилол, 1: 1).

Пример 4, Моноацетат 22-фторэвомонозидацетонида.

К раствору 1,1 г (1,9 ммоль) 22-фторэвомонозидацетонида в 20 мл пиридина прибавляют 5 мл ацетангидрида,и перемешивают

12 час при комнатной температуре. Раствор сгущают в вакууме досуха, остаток поглощают хлороформом и органическую фазу промывают водным раствором бикарбоната натрия. После сушки растворитель снова удаляют в вакууме и остаток для дальнейшей очит. пл. 225 — 227 С (из смеси простой эфир— н-гексан, 1: 1). Rf 0,75 (растворитель — смесь метилэтилкетон — ксилол, 1: 1).

Пример 5. 22-Метилэвомонозидацетонид.

Аналогично и римеру 3 из 0,6 г (1,1 млтоль)

22-мегилэвомонозида получают 0,5 г (62 ) ацетонида 22-метилэвомонозида, т, пл. 260—

262 С. Rf 0,8 (растворитель — смесь метилэтилкетон — ксилол, 5: 2) .

Пример 6. Моноацетат 22-метилэвомонозидацетонида.

Аналогично примеру 4 из 0,6 г (1,04 смоль)

22-метилэвомонозидацетонида:получают 280 мг (43%) целевого продукта, т. пл. 240 — 243 С.

Rf 0,7 (растворитель — смесь метилэтилкетон — ксилол 1: 1).

П,р и м е р 7. 22-Фторконваллатоксин.

Аналогично примеру 1 из 0,9 г (2,1 ммоль)

22-фтор-к-строфантидина tH 4 г (11 млюль) триацеторамнозилбромида получают 530 мг (41,/о ) целевого продукта, т. пл. 212 — 215 С. Rf 0,55 (растворитель — метилэтилкетон, насыщенный водой) .

П р и и е р 8. 22-Фторконваллатоксинацетонид.

Аналогично примеру 3 из 2 г (3,5 ммоль)

22-фторконваллатоксина получают 0,96 г (44О/о ) целевого продукта, т. пл. 165 †1 С.

Rf 0,7 (растворитель — смесь метилэтилкетон — ксилол, 5: 2).

Пример 9. Ацетат 22-;фторконваллатоксинацетонида.

Аналогично примеру 4 из 0,6 г (1 ммоль)

22-фторионваллатоксинацетонида получают

0,2 г (30,5О/о) целевого продукта, т. пл. 137—

143 С. Rf 0,75 (растворитель — смесь метилэтилкетон — ксилол, 5: 2).

Пример 10. 22-Метилконваллатоксин.

406347

20

Предмет изобретения с0 ОЛс

E О. — 0

Ксн,, 4-о

0 0

К5Составитель В. Пастухова

Техред 3, Тараненко

Редактор 3. Горбунова

Корректор Н. Аук

Заказ 9 Изд. ¹ 209 Тираж 523 Подписное

Ц!-Ц! ИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, >l(-35, Раушская паб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент»

Аналогично примеру 7 из 1,5 г (3,6 ямоль)

22-метил-к-строфантидина и 3 г (7,2 я«ноль) триацеторамнозилбромида получают 710 мг (51% ) целевого продукта, т. пл. 125 С (не кристаллизуется). Rf 0,3 (растворитель — вода, насыщенная метилэтилкетоном).

П р и м ер 11. 22-Метилконваллатоксинацетонид.

Аналогично примеру 3 из 650 мг (1,15 млоль) 22-метилконваллатоксина получают 634 мг (90%) целевого продукта, т. пл.

132 — 136 С. Rf 0,5 (растворитель — смесь мегилэтилкетон — ксилол, 5: 2) .

Пример 12. Ацетат 22-метилконваллатоксинацетонида.

Аналогично примеру 4 из 400 л г (0,6 ммоль) 22-метл4лконваллатоксинацетонида получают 390 мг (94%) целевого продукта, т. пл. 125 С. Rf 0,6 (растворитель — смесь метилэтилкетон — ксилол, 5: 2) .

1. Способ получения карденолидрамнози дов общей формулы I

0 где Ri — атом водорода или ацетил;

Кз и Кз — атомы .водорода, ацетил или вместе — О-изопропилиденовая группа;

R4 — метил,и R.- — атом водорода или

R4 фОрМИЛ И Rв ГидроКОИЛ, Х вЂ” атом фтора или метил, отличающийся тем, что карденолид общей формулы II где я4 — метил, Кв — атом водорода плн р4 формил и Кв гидроксил

15 Х вЂ” имеет вышеуказанные 3 ачен я, подвергают реакции обменного разложения с а-1 -рамнопиранозилгалогеш!дом формулы III

25 где Ас — ацил;

На1 — атом галогена, в присутствии солей тяжелого металла или третичного органического основания, затем при желании ацильные группы рамнопиранозила отщепляют и, если получают соединение, в котором R2 и R3 атомы водорода, то его при желании переводят в соответствующее ! производное О-изопропилидена с помощью ацетона и/или 2,2-диметоксипропана в присутствии дегидратирующего средства и/или, если получают соединение, в котором К! — атом водорода, то его при желании дополнительно ацилируют.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве соли тяжелого металла применяют цианистую ртуть (11).

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию обменного разложения, проводят в инертном органическом растворителе при тем45 пературе от 0 до 50 С.