Патент ссср 421184

(щ 42И84

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07с 169/34 (22) Заявлено 20.12.68 (21) 1291210/23-4 (32) Приоритет 22.12.67 (31) 18119/67 (33) Швейцария

Опубликовано 25.03.74. Бюллетень ¹ 11

Гостдарствеииый комитет

Совета Министров СССР

N делам изооретеиий и открытий (53) УДК 547.689.6.07 (088.8) Дата опубликования описания 12.09.74 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

1еорг Аннер и Ярослав Калвода (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 18-МЕТИЛЕНСТЕРОИДОВ

R, !

СНт-.Я «0

1н,,1, 20

25 или различные

Изобретение относится к способам получения 18-замешенных стероидов с выраженным физиологическим действием.

Известен метод пиролитичеокого расщепления N-окисей. Приложением этого метода к 5 стероидам удалось получить не описанные в литературе соединения, обладающие фармакологической активностью и представляющие собой полупродукты для дальнейшего стероидного синтеза. 10

Предлагаемый способ синтеза 18-метиленстероидов ряда прегнана или андростана заключается в том, что N-окиси третичных аминометилепстероидов со следующей частичной структурой заместителя при С1> 15 где R> и R — одинаковые углеводородные остатки, нагревают без растворителя или в присутствии инертного растворителя, например тетр алина, или суспендирующего средства до 30

150 — 250 С и целевой продукт выделяют известными приемами или при первоначальном введении защитных групп, например кетальной или сложноэфирной, целевой продукт обрабатывают для снятия указанных групп, а если в целевом продукте имеются свободные оксигруппы, их переводят в сложноэфирные, а кетогруппу — в диметоксипроизводное.

Пример 1. 5,5 г Л -3 р-окси-18-диметилгминометил-20,20 этилендиоксипрегнена растворяют в 110 мл метанола, прибавляют 5,5 мл раствора 30%-ной перекиси водорода и перемешивают в течение 24 час при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют

400 мл простого эфира, выпавший кристаллический осадок отфильтровывают и промывают простым эфиром (2,64 r). Продукт — N-окись

Л -Зр-окси-18-диметиламинометил - 20,20-этилендиоксипрегнсна — плавится при 205 С (с разложением), Из указанного фильтрата получают после упаривания в вакууме еще 1,76 г того же соединения.

2,0 r N-окиси Л -3Р-окси-18-диметиламинометил-20,20-этилендиоксипрегнена нагревают в приборе для возгонки при -0,1 мм рт. ст, в течение 20 мин до 205 С. Сублимат (1,42 г) и остаток объединяют, растворяют в хлороформе, раствор промывают холодной разбавленной соляной кислотой, водой, раствором бикарбопата натрия и снова водой, сушат и вы421184

В -1

1 сн2 — Мо

Составитель Г. Голубовская

Редактор О, Кузнецова Техред 3. Тараненко Ко рректо р В. Жолудева

Заказ 2029!10 Изд. № 665 Тира>к 506 Подписное

11HIIiIIIH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4,5

Типография, пр. Сапунова, 2 паривают в вакууме. Получают 1,721 г кристаллического Л -Зр-окси-18-метилен - 20,20этилендиоксипрегнена, плавящегося после кристаллизации из смеси хлористый метилен/

/метанол/ эфир при 213 — 216 С, (а)", +4 (с = 0,471) .

П р и м ер 2. 348 мг Л -3Р-окси-18-метилен20,20-этилендиоксипрегнена растворяют в

2,0 мл пиридина и после прибавления 2,0 мл ацетангидрида оставляют при комнатной температуре на 15 час. Затем реакционную смесь выливают на лед, экстрагируют эфиром и обрабатывают, как обычно. Получают 372 мг кристаллического сырого продукта, а после перекристаллизации из смеси хлористый метилен/эфир/петролейпый эфир 271 мг чистого

Л -3Р-ацетокси - 18 -метилен - 20,20-этилендиоксипрегнена с двойной температурой плавления (140 — 142 и 151 — 152 С).

95 мг Л -3Р-ацетокси-18 - метилен-20,20-этилендиоксипрегнена растворяют в 2 мл 66%ной уксусной кислоты, нагревают 15 мин до

100 С и оставляют на 2 час при комнатной температуре. Затем смесь разбавляют водой, экстрагируют трижды эфиром, органические экстракты промывают до нейтральной реакции насьпценным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат и упаривают. Полученный аморфный продукт растворяют в эфире и фильтруют через 10-кратное весовое количество окиси алюминия (II степень активности, нейтральная). После упаривапия фильтрата и кристаллизации полученного остатка из смеси метанол/вода получают 65 мг чистого Л -3j5ацетокси-18-метилен-20-кетопрегнепа с т. пл.

111 — 113 С, (а) ", +54 (с=0>411) .

Пример 3. 1,0 г 3(1-бензоилокси-17-кето18-метилеп-5п.-андростена перемешивают в течение почи в токе азота при комнатной температуре в 10 мл 5%-ного метанольного раствора гидроокиси калия. После обычной переработки получают сырой Зр-окси-17-кето-18метилен-5о.-андростан.

Пример 4. 1,6 г Зр-окси-17-кето-18-метилен-5я-андростана растворяют в 50 мл ацетона и при 0 С прибавляют в токе азота 2 мл

8 н. раствора хромовой кислоты в разбавлен5 ной серной кислоте. Реакционную смесь продолжают перемешивать еще 10 мин, а затем выливают в 20 г холодного раствора ацетата натрия в 300 мл воды и обрабатывают, как обычно, смесью эфирухлористый метилен. По10 получаемый сырой 18-метилен-5а-андростандион-3,17 без очистки растворяют в 30 мл метанола и после прибавления 800 мг щавелевой кислоты размешивают 15 мин при комнатной температуре. Смесь охлаждают до 0 С, 15 прибавляют 2,6 г холодного раствора бикарбоната натрия в 20 мл воды и обрабатывают эфиром. Получают сырой 3,3-диметокси-17кето-18-метилен-5а-андростан.

20 Предмет изобретения

Способ получения 18-метиленстероидов, о тл и ч а ю шийся тем, что И-окиси третичных

18-аминометиленстероидов со следующей ча25 стичной структурой заместителя при С»

35 где Кт и R — одинаковые или различные углеводородные остатки, нагревают без растворителя или в присутствии инертного растворителя или суспендирующего средства до 150 — 250 С и целевой

40 продукт выделяют известными приемами или снимают имеющуюся в соединении защитную группу, например кетальную .или сложноэфирпую, или же переводят содержащиеся в целевом продукте оксигруппы в сложноэфирные, 45 а кетогруппу — в диметоксипроизводное.