Способ получения 13--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира

 

Изобретениекасаетсяполучения13-1,3,5¹⁰-триен-19-норандростан-3-ол-17-она (13-эстрона) и его метилового эфира формулы где R = Н, Ме, являющихся полупродуктами в синтезе активных 13-19-норстероидов. Новизна способа получения заключается в использовании в качестве реагентов 3-замещенного 13-1,3,5¹⁰-триен-19-норандростан-3-ол-17-она и 1,2-фенилендиамина или его 4-моно- и 4,5-дизамещенных производных и проведении реакции в уксусной кислоте или ее водных при кипячении растворах, в присутствии кислорода воздуха. Процесс представлен на схеме: Предлагаемый способ отличается от известных ранее одностадийностью, сокращением времени реакции, высоким общим выходом целевых продуктов. 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к способу получения 13- 1,3,5-¹⁰-триен-19-норандростан-3-ол-17-она (13-эстрона) и его метилового эфира, формулы: где R = H, Me, являющихся полупродуктами в синтезе активных 13 -19-нор-17-кетостероидов [1] , пригодных в качестве антигестагенов и посткоитальных контрацептивов [2, 3, 4].

Известен способ получения 13-эстрона и его метилового эфира непосредственно из 13-эпимеров с выходами до 31%, заключающийся в облучении их диоксановых растворов ртутной лампой с использованием излучения с длиной волны 313 нм в течение 28 дней с последующим разделением смеси 13- и 13- изомеров действием реактива Жерара [5]. К недостаткам указанного метода относятся нетехнологичность, низкий выход целевых продуктов и трудности в их выделении.

Известны также способы получения метилового эфира 13 -эстрона в несколько стадий.

Один из них заключается в изомеризации предварительно получаемого 17-оксима метилового эфира 13-эстрона при 12 часовом кипячении в смеси уксусного ангидрида и пиридина в инертной атмосфере с последующим гидролизом образовавшихся 17-моно- и диацетиламидопроизводных метилового эфира 13- 1,3,5¹⁰-триен-19-норандростан-3-ол-17-она, которые выделяются хроматографически на силикагеле [6]. Выход метилового эфира 13-эстрона составляет 65%. Этот способ также имеет недостатки: необходимость получения и выделения промежуточных продуктов (оксима, моно- и диацетиламидопроизводных), продолжительность и сложность синтетической процедуры.

Другой способ состоит в изомеризации 17-оксима метилового эфира 13-эстрона (в свою очередь получаемого из исходного 17-кетона) действием порошка никеля в условиях кипячения в смеси уксусной кислоты и октана [7]. Выход 13-эстрона составляет 67% на исходный оксим. К недостаткам этого метода можно отнести необходимость введения дополнительной стадии получения промежуточного оксима и как следствие уменьшение выхода целевого продукта.

Задачей изобретения является упрощение синтеза путем устранения промежуточных реакций при переходе от производных 13-эстрона к 13- эпимерам; снижение времени проведения реакции за счет уменьшения количества стадий процесса; увеличение выхода целевых продуктов.

Поставленная задача решается тем, что синтез указанных соединений проводят в одну стадию и в качестве реагентов используют эстрон (или его метиловый эфир) и 1,2-фенилендиамин или его 4-моно- и 4,5-дизамещенные при кипячении в уксусной кислоте или ее водных растворах в присутствии кислорода воздуха. При этом выход целевых продуктов повышается до 87%.

Способ получения предлагаемого соединения представлен следующей схемой реакции:
Химическая структура полученных соединений была доказана с использованием спектральных методов (ЯМР ¹H, ¹³C) и сравнением с литературными данными.

Пример 1. Получение 13- 1,3,5¹⁰-триен-19-норандростан-3-ол-17-она .

В раствор 2.70 г (0.01 М) 13- 1,3,5¹⁰-триен-19-норандростан-3-ол-17-она в 50 мл ледяной уксусной кислоты добавляют 1.10 г (0.01 М) 1,2-фенилендиамина. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 3 ч, охлаждают и оставляют стоять на ночь. Выпавший белый осадок отфильтровывают и сушат при 80^oC 4 ч. Получают 2.00 г технического 13- 1,3,5¹⁰-триен-19-норандростан-3-ол-17-она с т. пл. 165 - 170^oC. Исходную реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют хлороформом и хроматографируют на колонке с силикагелем (элюент - хлорформ). Получают 0.30 г 13- 1,3,5¹⁰-триен-19-норандростан-3-ол-17-она с т. пл. 169 - 172^oC и 0.25 г исходного стероида (R_f = 0.56, R_f = 0.47 (хлороформ - этанол = 24 : 1) соответственно). Кристаллизация объединенных порций 13- стероида из смеси метанол - хлороформ = 7 : 5 дает продукт массой 2.20 г с т. пл. 174 - 175^oC (лит. т. пл. 173 - 174^oC [5]). Общий выход составляет 85.2%. ЯМР ¹H (ДМСО-D₆), , м.д.: 0.97 (18-CH₃, 3H), 6.44.. . 7.04 (Ar, 3H), 8.9 (OH, 1H); ЯМР ¹³C (ДМСО-D₆), , м.д.: 24.44 (18-CH₃), 154.79 (3-C), 220.32 (17-C).

Результатыопытовпополучению13-1,3,5¹⁰-триен-19-норандростан-3-ол-17-она (13-эстрона) в различных условиях с использованием как 1,2-фенилендиамина, так и его замещенных приведены в табл.1. Из данных табл.1. следует: а) высокий выход 13-эстрона достигается при использовании всех предложенных диаминов, но наибольший выход получен в случае 4-метил и 4,5-диметил-1,2-фенилендиаминов; б) увеличение времени реакции свыше 3 ч не приводит к увеличению выхода целевого продукта; в) наиболее высокий выход целевого стероида получен при использовании ледяной уксусной кислоты.

Пример 2. Получение метилового эфира 13- 1,3,5¹⁰-триен-19-норандростан-3-ол-17-она.

В раствор 2.85 (0.01 М) метилового эфира 13- 1,3,5¹⁰-триен-19-норандростан-3-ол-17-она в 50 мл ледяной уксусной кислоты добавляют 1.10 г (0.01 М) 1,2-фенилендиамина. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 3 ч, охлаждают и оставляют стоять на ночь. Выпавший белый осадок отфильтровывают и сушат при 80^oC 4 ч. Получают 2.00 г технического метилового эфира 13- 1,3,5¹⁰-триен-19-норандростан-3-ол-17-она с т. пл. 125 - 129^oC. Исходную реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют хлороформом и хроматографируют на колонке с силикагелем (элюент - хлороформ). Получают 0.55 г метилового эфира 13- 1,3,5¹⁰-триен-19-норандростан-3-ол-17-она с т.п. 127 - 129^oC и 0.20 г исходного стероида (R_f = 0.56, R_f = 0.47 (хлороформ - этанол = 24 : 1) соответственно). Кристаллизация объединенных порций 13- стероида из метанола дает продукт массой 2.30 г с т.п. 131 - 132^oC (лит. т. пл. 130 - 133^oC [6] ). Общий выход составляет 82.4%. ЯМР ¹H (CDCL₃), , м.д.: 1.05 (18-CH₃, 3H), 3.76 (3-OCH₃, 3H), 6.59...7.20 (Ar, 3H); ЯМР ¹³C (CDCL₃), , м.д.: 25ю04 (18-CH₃), 55.10 (3-OCH₃), 157.41 (3-C), 221.61 (17-C).

Результаты опытов по получению метилового эфира 13- 1,3,5¹⁰-триен-19-норандростан-3-ол-17-она (метилового эфира 13 эстрона) в различных условиях с использованием как 1,2-фенилендиамина, так и его замещенных приведены в табл. 2. Из данных табл. 2 следует: а) высокий выход метилового эфира 13- эстрона достигается при использовании всех предложенных диаминов, но наибольший выход получен при использовании 4-метил- и 4,5-диметил-1,2-фенилендиаминов; б) увеличение времени реакции свыше 3-4 ч не приводит к увеличению выхода целевого продукта; в) наиболее высокий выход целевого стероида получен при использовании ледяной уксусной кислоты.

Источники информации.

1. Teutsoh. G., Belanger A..- Tetrahedron be-tters.- 1979.-P. 2051.

2. Neef G., Beler S., Elger W., Henderson D., Wieoher-t R..- SteroicLB.- 1984.- Vol.44.- N 4.- p.349-72.

3. Пат. 129499 EP, МКИ C 07 J 41/00. 13 -Alkylgonanes and phartnaoeu-tioal oomposi-tionB containing them / Neef G., Sauer G., Wieohert R., Beier S. , Elger W. , Henderson D., Rohde R. (ФРГ); Sobering A.-G. (ФРГ). 3321826; Заявлено 15.06.1983; Опубл. 27.12.1984.-34 с.

4. Заявка4216004 ФРГ, МКИ A 61 K 31/565. Use of oompetitive progesterone antagonists as female oontraoeptives /Sohering A. -G. (ФРГ).- Заявлено 12.05.1992; Опубл. 18.11.1993.-7 с.

5. H. WerIi, K. Sohaffner Mitteilung Zur UV.- Bestrahiung von 17-oxo- Steroiden.- Helvetioa Chimioa Aota.- 1962.- Vol.45.- N 43-44.- P. 385-9.

6. Boar R.B., Jetuah F.K., Meghie J.F., Robinson M.S., Barton D.H.R. An improved synthesis of 13-epi-AndroBtanes and 13-epi-Oestranes.- J.Chem.Soo. Perkin Trans.l..- 1977.- N 19.- p.2163-5.

7. Jean Boivin, Anne-Marie Schiano, Samir Z.Zard A novel and praotioal aooes to 13-epi-17-ketosteroids. - Tetrahedron betters.- 1992.- Vol.33.- N 51.-P. 7849-52.

Формула изобретения

1. Способ получения 13-1,3,5¹⁰-триен-19-норандростан-3-ол-17-она и его метилового эфира формулы

где R - H, Me,
отличающийся тем, что соединение формулы

где R - H, Me,
вводят в реакцию с соединением формулы

где R¹-H, Me, Cl, Br, OMe;
R²-H, Me, Cl,
в уксусной кислоте или ее водных растворах при кипячении в присутствии кислорода воздуха в течение 1 - 4 ч с последующим выделением целевых продуктов известными методами.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют уксусную кислоту в концентрации 75 - 100%.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2