Патент ссср 403169

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

403!69

Союз Советских

Социапистимеских

Республик

Зависимый от патента М

Ч. Кл. С 07с 167/02

Заявлено 02.1Х.1966 (№ 1100705/1238170/23-4)

Приоритет ОЗ.IX.1965, № 30381, Франция

Опубликовано 19.X.1973. Бюллетень № 42

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

УДК 547.689.6.07(088.8) Дата опубликования описания 6 III 1974

Авторы изобретения

Иностранцы

Люсьен Неделек и )Кан Клод Гаск (Фра.щия) Иностранная фирма

«Руссель-Уклаф А. О.» (Франция) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3,17-ДИОКС0-7а-МЕТИЛЭСТРА 5(10), 9(11)-ДИ ЕНА

О

Изобретение относится к способу получения новых экстрадиеновых дикетонов, замещенных в положении 7, обладающих высокой физиологической активностью.

Известен частичный способ получения 7а- s метил-Л 4,9,11-19-норандростатриенов, основанный, например, на дегидратации соответствующих 11 р-окси-Л 4, 9 (11) -19-норандростадиенов кислотой Льюиса.

Предлагаемый способ является новым, так 1о как в отличие от известного является полным синтезом, основанным на новых трициклических системах.

Предлагают способ получения 3,17-диоксо7а-метилэстра-5 (10), 9 (11) -диена формулы 1s заключающийся в том, что галоидную соль 25 какой-либо органической, содержащей сульфогруппу, кислоты подвергают взаимодействию с 5-оксо-l lа-окси-17Р-ацилокси-7а - метилдесА-эстраном, образующееся при этом llа-оpганосульфонилоксипроизводное под дейст- зо

2 вием бромистого лития в диалкилформамиде превращается в 5-оксо-17Р-ацилокси-7а-метилдес-А-эстра-9-еп, последний омыляют действием поташа в 5-оксо-17Р-окси-7а-метилдесА-эстра-9-ен, после чего окисляют в кислой среде в 5, 17-диоксо-7а-метилдес-А-эстра-9-ени затем подвергают взаимодействию с вторичным алифатическим или циклическим амином, полученный 5-диалкиламино-17-оксо-7а-метилдес-А-эстра-5 (10), 9 (11) -диен конденсируют с дихлорбутеном, образующийся 3-хлор5,17-диоксо-4,5-секоэстра-2,9-дпен гидролизуют при помощи концентрированной неорганической кислоты в 3,5,17-i рпоксо-7а-метил4, 5-секоэстра-9-ен и, после кротонизации в присутствии вторичного амина образующийся промежуточно енамин гидролизуют посредством разбавленной органической кислоты и полученный целевой продукт выделяют известными приемами.

С т а д и я 1. 5-Оксо-17t -бензоилокси-7аметилдес-А-эстра-9-ен.

1. Этерификация.

Растворяют 0,865 г 5-оксо-1 1 а-окси-171з-бензоилокси-7а-метилдес-А-эстра в 5,2 см безводного пиридина, охлаждают до 0 С и вводят по капле 0,52 см хлористого метилсульфонила. Перемешивают в течение 2 час при охлаждении, затем в течение 2 час при температуре окружающего воздуха.

После добавления воды оставляют в течение 1 час при обычной температуре, после чего промывают водой, сушат в вакууме и получают 1,037 г 5-окси-11а-метилсульфонилокси-17Р-бензоилокси - 7а - метилдес-А-эстрана, который перекристаллизовывается из этанола и плавится при температуре 214—

215 С.

Полученный продукт имеет вид бесцветных иголок, мало растворимых в спирте и растворимых в хлороформе.

2, Дегидратация.

Вводят 2,36 r 5-оксо-11а-метилсульфонилокси-7а-метил-17Р-бензоилоксидес-А-эстрана и

3,95 г бромистого лития в 35 см безводного диметилформамида и перемешивают в течение

5 час при температуре 120 С. После этого смесь охлаждают, вливают в воду, перемешивают в течение 30 мин, снова промывают водой и высушивают в вакууме. Полученный продукт последовательно сгущают в эфире и этилацетате, в результате чего выделяют

1,412 г 5-оксо-17Р-бензоилокси-7а-метилдесА-эстра-9-ен, который после кристаллизации из этилацетата плавится при температуре

182 — 183 С и при 200 С после повторной перекристаллизации.

) 1о = 49,6 (с 0,48%, хлороформ).

УФ-спектр (этанол): Х макс. 236 ммк, е 26200.

ИК-Спектр (хлороформ): присутствуют кетонная группа при 1667 см —, двойная связь при 1615 см — и группа бензоата при 1712 см — .

Полученный продукт имеет вид бесцветных пластинок, нерастворимых в воде, мало растворимых в спирте и растворимых в хлороформе.

Вычислено, %: С 78,07; Н 7,74.

С22Н2603.

Найдено, %: С 78,1; Н 7,8.

Мол, вес 338,43.

С т а д и я I I. 5-Оксо-17Р-окси-7а-метилдесА-эстра-9-ен.

Вводят 0,272 г 5-оксо-17р-бензоилокси-7аметилдес-А-эстра-9-ена в 2,7 см метанола, прибавляют 0,1 см2 раствора едкого кали и нагревают в токе азота в течение 1 час. Выливают затем реакционную смесь в воду и экстрагируют хлористым метиленом. Промывают продукт водой, сушат, выпаривают и получают 0,185 r 5-оксо-17Р-окси 7а-метилдес-Аэстра-9-ена, т. пл. которого 119 — 120 С.

Полученное вещество имеет вид бесцветных призм, которые не растворяются в воде, кислотах, водных растворах и растворяются в большинстве используемых растворителей.

Полученный продукт используется в последующей стадии синтеза.

С т а д и я 111. 5,17-Диоксо-7а-метилдес-Аэстр а-9- ен.

Растворяют 10,7 r 5-оксо-17Р-окси-7а-метилдес-А-эстра-9-ена в 64 см ацетона, перемешивают, охлаждают при 0 С, затем по капле добавляют 12,3 см раствора следующего состава: хромовый ангидрид 67 5 r, серная кислота

403169

57,5 г и вода в количестве, достаточном для образования 250 см этого раствора.

Перемешивают реакционную смесь в течение 1 час при обычной температуре, затем полученную смесь вливают в воду, удаляют растворитель, прибавляют лед, промывают водой, сушат и получают 8,205 г 5,17-диоксо-7аметилдес-А-эстра-9-ен, который кристаллизует20 ся из этанола; т. пл. продукта 140 С, (uj и

+ 96,5 (С 0,45%, хлороформ).

УФ-Спектр (этанол):

Х макс. 240 — 241 ммк, в = 13400.

Продукт бесцветный, не растворяется в воде, кислотах и щелочах, растворим в большинде, щелочах и водных растворах кислот, не растворим в большинстве органических растворителей.

С т а д и я VI. 3, 5, 17-Триоксо-7а-метил-4,5секоэстра-9-ен.

Растворяют в присутствии азота 14,4 г

З-хлоро-5, 17-диоксо-7а-метил-4, 5 - секоэстра2,9-диена в 70 см хлористого метилена, охлаждают до 0 С, затем по капле вводят стве используемых органических сольвентов.

Найдено, %: С 77,3; Н 8,8.

С„Н„О, Вычислено, %: С 77,55; Н 8,68.

Мол. вес, 232,31.

С т а д и я IV. 5-Пирролидил-17-оксо-7а-метилдес-А-эстра-5(10), 9(11)-диен.

Растворяют при перемешивании в присутствии азота 51 мг 5,17-диоксо-7а-метилдес-Аэстра-9-ена в 0,1 см растворителя при 60—

70 С в течение 10 мин. Полученную смесь охлаждают, выпаривают досуха и получают

66 мг 5-пирролидил-17-оксо-7а-метилдес-Аэстра-5(10),9(11)-диена с т. пл. 55 С. ч0 УФ-Спектр (этиловый эфир):

Х макс. 284 ммк, в 9975.

Продукт не растворяется в воде, кислотах и щелочах, растворим в большинстве применяемых органических растворителей. ч5 С т а д и я V. З-Хлор-5,17-диоксо-7а-метил4, 5-секоэстр а-2, 9-диен.

Растворяют в присутствии азота 13,1 r

5-пирролидил - 17 - оксо-7а-метилдес-А-эстра5(10),9(11)-диена в 71,5 см 10,9%-ного раст40 вора бромистого калия в диметилформамиде, охлаждают при 0 С, затем прибавляют

12,7 см 1,3-дихлор-2-бутена и перемешивают в течение 2,5 час при низкой температуре.

В полученную смесь добавляют воду, нагре45 вают при 90 С в течение 2,5 час, охлаждают и экстрагируют хлористым метиленом. Промывают экстракты водой, сушат, выпаривают досуха и хроматографируют осадок на силикате магния (элюируют хлористым метиленом).

s0 Получают 14,4 г З-хлор-5, 17-диоксо-7а-метил-4, 5-секоэстра-2, 9-диен. Полученный продукт используется в следующей стадии синтеза.

УФ-Спектр (этанол):

ss Х макс. 249 — 250 ммк, в 9450.

Полученный продукт не растворяется в во403169

Предмет изобретения

СН

Составитель В. Пастухова

Редактор Л. Новожилова Техред T. Миронова

Корректор A. Дзесова

Заказ 454/16 Изд. ¹ 2070 Тира>к 523 Под:исное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

70 см серной кислоты и перемешивают в течение 15 мин при температуре около 0 С. После этого в смесь при температуре от — 10 С до — 15 С очень медленно прибавляют воду и продукты реакции растворяют в хлористом метилене, промывают органическую фазу, сушат и выпаривают досуха.

Остаток хроматографируют на силикате магния, элюируют хлористым метиленом с возрастающим содержанием ацетона. Собирают элюированную фракцию хлористого метилена, содержащего от 2 до 3% ацетона, фильтруют, выпаривают досуха и получают 8,338 г 3,5,17триоксо-7а-метил-4,5-секоэстра-9-ен, который используется в следующей стадии синтеза.

УФ-Спектр (этанол):

Х макс. 252 ммк, в 10690.

Продукт не растворяется в воде, в водных растворах кислот и щелочей; хорошо растворяется в большинстве известных органических растворителей.

С т а д и я Ч11, 3-Пирролидил-17-оксо-7аметилэстра-3,5 (10), 9 (11) -триен.

Растворяют в присутствии азота 9,812 г

3, 5, 17-триоксо-7а-метил-4, 5-секоэстра - 9 - ена в 45 см безводного метанола, после чего прибавляют 4,5 см безводного пирролидина и перемешивают смесь в течение 20 час, затем охлаждают в течение 1 час при температуре — 10 С, промывают ледяным метанолом, сушат и получают 7,457 r 3-пирролидил-17-оксо7а-метил-эстра-3, 5(10),9(11)-триена, т. пл. которого 156 С.

Продукт имеет вид иголок, которые не растворяются в воде, кислотах и водных растворах щелочей, мало растворимы в метаноле и этаноле, растворяются в эфире, хлороформе и бензоле.

С т а д и я VIII. 3, 17-Диоксо-7а-метилэстра5 (10), 9 (11) -диен.

Растворяют 7,777 г 3-пирролидил-17-оксо-7аметилэстра-3,5(10),9(11)-триена в 15 сма уксусной кислоты, затем прибавляют при обычной температуре 200 см воды и выдерживают реакционную смесь в течение 2 час.

Замораживают в течение 1 час, промывают водой, высушивают и получают 5,2 г 3,17-диоксо-7а-метилэстра-5 (10), 9 (11) -диена. Продукт пропускают через силикат магния и перекристаллизовывают из изопропилового эфира.

Температура плавления продукта 141 С, (а) " = + 272 (С 0,75%, хлороформ).

УФ-Спектр (этанол):

Х макс. 241 ммк, е 19050.

Продукт имеет вид бесцветных иголок, которые не растворяются в воде, кислотах и водных растворах щелочей, продукт растворим в большинстве органическим растворителей.

Найдено, %: С 80,10; Н 8,20.

С вНа40 .

Вычислено, %: С 80,24; Н 8,50.

10 Мол. вес. 284,38.

15 Способ получения 3,17-диоксо-7а-метилэстра-5(10), 9(11) -диена формулы отличающийся тем, что галоидную соль сульфосодержащей органической кислоты подвергают взаимодействию с 5-оксо-11а-окси-17Р30 ацилокси-7о-метил-дес-А-эстраном, образующееся при этом 11а-органосульфонилоксипроизводное под действием бромистого лития в диметилформамиде превращается в 5-оксо17Р-ацилокси-7а-метплдес-А-эстра-9-ен, по35 следний омыляют в присутствии поташа в

5-оксо-17Р-окси-7а-метилдес-А-эстра-9-ен, после чего окисляют в кислой среде в 5,17-диоксо-7а-метилдес-А-эстра-9-ен и затем подвергают взаимодействию с вторичным алифати40 ческим плп циклическим амином, полученный при этом 5-диалкпламино-17-оксо-7а-метилдесА-эстра-5 (10), 9 (11) -диен конденсируют с дихлорбутеном, образующийся при этом 3хлор-5, 17-диоксо-4, 5-секоэстра-2, 9-диен гид45 ролизуют при помощи концентрированной неорганической кислоты в 3,5,17-триоксо-7а-метил-4,5-секоэстра-9-ен, который подвергают циклизации путем кротонизации в присутствии вторичного амина, образующийся промежу50 точно енамин гидролизуют под действием разбавленной органической кислоты и полученный целевой продукт выделяют известными приемами.