Способ получения гяляс-диацетата 16а-метил-5а-прегнен-17

ОПИСАНИЕ

ИЗОЬРЕт ЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

389087

Союз Советекиъ

Социалистических

Республик

Зависимое от авт. свидетельства №

Заявлено 26Л.1971 (№ 1615106/23-4) с присоединением заявки №

Приоритет

Опубликовано 05Х11.1973. Бюллетень ¹ 29

Дата опубликования описания 19.XI.1973

М. Кл. С 07с 169/36

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изаоретений и открытий

УДК, 547.689.6.07 (088.8) Авторы получения

Н. И. Меньшова, H. П. Сорокина, Г. С. Гринеико и Н. Н. Суворов

Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. Серго Орджоникидзе

Заяви гель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРАНС-ДИАЦЕТАТА

16я-МЕТИЛ-5п-ПРЕГНЕН-17(20)-ДИОЛАЗф, 20

Изобретение относится к способу получения транс-диацетата 16и-метил-5и-прегнен-17(20)диола-Зр, 20, который является полупродуктом в синтезе дексаметазона — фторсодержащего кортикостероида, обладающего высокой физиологической активностью.

Известен способ получения указанного транс-енолацетата изомеризацией тигогенина при длительном нагревании (8 час) в смеси пиридина и уксусного ангидрида в присутствии оснований, например хлоргидрата,монометиламина, при 180 — 190 С, с последующим окислением образующегося диацетата по

Л20 2-двойной связи в смеси метиленхлорида и 80 -ной уксусной кислоты раствором СгОз в водной уксусной кислоте, щелочным гидролизом выделенного диазона в растворе диоксана для отщепления 16-эфирной группировки, проведением реакции Гриньяра между полученным ацетатом 5а-прегнен-16-ол-3 -она-20 и йодистым метилом в присутствии однохлор истой меди, с последующей обработкой йодматниевого енолята ацетилхлоридом. Однако выход ацетата 5n - прегнеи - lб-ол-Зр-она-20, т, пл. 152 — 156,5 С (метанол-гексан), составляет 31,5%, считая на тигогенин.

Кроме того, процесс очень сложен и занимает много времени, выделить и охарактеризовать индивидуальные изомеры и определить выход кристаллической смеси енолацетатов не удалось.

Цель изобретения — упрощение технологии процесса и повышение выхода целевого продукта достигается тем, что изомеризацию тигогенина проводят в смеси уксусного ангидрида с уксусной кислотой (3: l) при 180 С в автоклаве, полученный псевдодиацетат окпсляют бихроматом натрия в ледяной уксусной кислоте и гидролизуют продукт окисления при кипячении в уксусной кислоте без его предварительного выделения из реакционной массы. Для очистки от незначительных количеств более полярных примесей пропускают раствор ацетата 5а-прегнен-16-ол-ЗР-она-20 в бензоле или в смеси гексан — бензол через слой окиси алюминия. Выход указанного ацетата

82 5%.

Высокое содержание Л"-соединения в продукте реакции (99,5%) обеспечивает при проведении реакции Гриньяра с йодистым метилом получение кристаллической смеси енолацетатов с выходом 70%, из которой при кристаллизации в метаноле выделяют транс-енолацетат, т. пл. 151,5 — 152 С, с выходом 60,5%.

Процесс можно представить следующей схемой:.() .0 ! сн,со),,о

Сг,О;

АсО

ПсеВдодиачеепит гиеогенин

СН„

СНьМ9 сп сооп

АсО

Agemam 5а-преенен- 1Б- сл-тp- они -20 Нь

C,0ÑÎÑÈ, АсО сн,cori

АсО

Ас0 енелаце пан

В приведенных условиях получают ацетат

5-а-прегнен-16-ол-Зр-она-20 с высоким выходом, проводят все операции в одну стадию и, используя реакцию Гриньяра, выделяют и охарактеризовывают высокоплавкий трансенолацетат, наличие Л" "-двойной связи в котором дает возможность в последующем легко ввести 17а-оксигруппу, Пример 1. 10 г тигогеннна, 15 мл уксусного ангидрида и 5 мл уксусной кислоты нагревают в автоклаве, из которото эвакуирован воздух, в течение 1 час при 180 С. После охлаждения прибавляют 140 мл ледяной уксусной кислоты (устойчивая .к хромовому ангидриду), нагревают до 26 С и при перемешивании приливают раствор 4,53 г бихромата натрия в 27 мл ледяной уксусной кислоты, наблюдая повышение температуры реакционной массы до 44 — 46 С. Перемешивают 10 мин, прибавляют 0,76 г безводного бисульфита натрия, перемешивают 10 мин, кипятят 2 час, добавляют 1 г активированного угля и кипятят еще 30 мин. Уголь отфильтровывают, промывают небольшим количеством уксусной кислоты, упаривают фильтрат в вакууме при 50 С до остаточного объема 90 мл и после охлаждения при перемешивании приливают 65 мл воды. Перемешивают 20 мин, отфильтровывают осадок и получают 7,4 г технического ацетата Ба-прегнен- lб-ол-Зр-она-20, раствор которото в бензоле пропускают через слой окиси алюминия высотой 3 — 4 см. Получают 7,08 г вещества, т. пл. 159 — 160 С, содержащего

99,5% целевого ацетата (по оксилированию). (а) о =+42 (хлороформ).

Пример 2. К,реактиву Гриньяра, полученному из 0,24 г магния, 0,8 мл йодистого метила и 15 мл абсолютного эфира, прибавляют 30 мл тетрагидрофурана и отгоняют

20 мл растворителей. К охлажденной до 20 С

10 реакционной массе добавляют 0,1 г свежеосажденной сухой однохлористой меди и 2,15г ацетата 5а-прегнен-16-ол-Зр-она-20 в 12 мл тетрагидрофурана, наблюдая повышение температуры до 30 С. Перемешивают 40 мин при комнатной температуре и приливают 0,67 мл ацетилхлорида.

Перемешивают 1 час, добавляют 30 мл эфира и 18 мл насыщенного раствора хлористого аммония, отделяют органический слой, rtpoмывают его 10%-ным раствором тиосульфата натрия, затем насыщенным раствором хлористого аммония и сушат прокаленным сульфатов магния. После отгонки растворителей получа ют 2,5 г малоподвижного масла, хроматогра. фируют его на колонке с кислой окисью алюминия, выделяют 0,5 г исходного ацетата

5а-прегнен- lб-,ол-Зр-она-20 и 1,39 г (70% ) кристаллической смеси Ь -енолацетатов, из которой получают 1,19 г (60,5%) транс-изомера, т. пл. 151,5 — 152 С (метанол); (а) о= — 9 (дио ксан) .

Найдено, %: С 75,00; Н 9,60.

СзвН о04

Вычислено, %: С 74,96; Н 7,68.

Предмет изобретения

Составитель Г. Жукова

Техред Т. Курилко

Редактор Т. Шарганова

Корректоры: М. Леизерман и О. Кудинова

Заказ 3016/15 Изд. № 769 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Способ получения транс-диацетата 16п-метил-5а-прегнен-17(20)-диола-Зр, 20 изомеризацией тигогенина, с последующим окислением, гидролизом, проведением реакции Гриньяра с йодистым метилом B присутствии однохлорисТой меди:и обработкой йодмагииево1.о енолята ацетилхлоридом, отличающийся. тем, что, с целью повышения выхода и упрощения технологии процесса, изомеризацию тпгогенина проводят в смеси уксусного ангидрида с уксусной кислотой при 180 С в автоклаве, полученный псевдодиацетат непосредственно акисляют бихроматом натрия, гидролизуют продукт окисления непосредственно прн кипя-. чении в уксусной кислоте, с выделениЕм трансенолацетата известными приемами.