Способ получения 3-циклопентилового эфира 7а-метилэстрона

ОПИСАНИЕ

ИЗОЫ ЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

399ll7 еи:г. . «ветерана

СОциапистических

Республик

Зависимый от патента Ч

М. Кл. С 07с 169/10

Заявлено 23. IV.1971 (¹ 1649255/23-4) Приоритет 24.1Ъ.1970, ¹ 6217/70, Швейцария

Государственный комитет

Совета Министров чСср по делам изобретений и открытий

УДК 547,689.6.07 (088.8) Опубликовано 27.1Х.1973. Бюллетень № 38

Дата опубликования описания 12.11.1974

Авторы изобретения

t н

11н остр а нцы

Георг Аннер, Ярослав Калвода (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба — Гейги АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ЦИКЛОПЕНТИЛОВОГО

ЭФИ PA 7а-МЕТИЛЭСТРОНА

Г ъ-0

Изобретение относится к способу получения нового эстрогенного стероида, обладающего высокой физиологической активностью.

Применение широко известной в органической химии реакции этерификации фенольной гидроксильной группы позволило авторам синтезировать новое активное соединение.

Предлагаемый способ получения 3-циклопентилового эфира 7а-метилэстрона формулы заключается в том, .то соединение формулы где R — свободная или кетализированная оксогруппа, свободная или этерифицированная оксигруппа, этерифицируют в положение

3 с помощью реакционноспособного эфира циклопентанола; в случае, если К вЂ” кетализированная оксогруппа, то полученное соединение подвергают кислотному гидролизу, если

5 R — свободная оксигруппа, то полученное соединение окисл>.ют, если R — этерифицированная оксигруппа, то полученный продукт омыляют в присутствии щелочи или гидрируют с последующим окислением образовавшейся

10 в 17-положении оксигруппы до оксогруппы и целевой продукт выделяют известными приемами.

Гидролиз кетализированной оксогруппы производят предпочтительно в кислой среде, 15 в то время как этерифицированная гидроксильная группа отщепляется, в первую очередь, в щелочных условиях или при гидрировании, например при помощи алюмогидрида лития. Б качестве окислительного средства

20 для перевода свободной гидроксильной группы в оксогруппу вполне пригодна хромовая кислота, или же можно пользоваться методом

Оппенауэра с алкоголятом алюминия в присутствии кетона, например в толуоле.

25 Перечисленные реакции могут осуществляться в среде обычных растворителей.

Пример 1. 5,0 г 7а-метилэстрона прибявляют к раствору алкоголята натрия, полученному растворением 0,60 r натрия в 40 мл этанола. Смесь нагревают непродолжительное время примерно до 60, затем охлаждают, прибавляют 4,4 мл бромида циклопентила и кипятят 18 час с обратным холодильником.

Суспензию концентрируют в вакууме, создаваемом водоструйным насосом, обрабатывают

50 мл воды и экстрагируют тремя порциями хлористого метилена. Промытые водой до нейтральной реакции экстракты высушивают и выпаривают в вакууме, создаваемом водоструйным насосом. Методом хроматографии остатка на силикагеле получают чистый

3-циклопентилокси-7а - метил-17-оксо-Л "оо эстратриен. Соединение, перекристаллизованное из хлористого метилена/метанола плавится при температуре 136 †1 .

ccD =+128 (из хлороформа).

Пример 2. К раствору 1,50 r 3,17р-диокси-7а-метил-Л " " -эстратриена в 50 мл метилового спирта последовательно прибавляют

1,0 г карбоната калия и 1,5 г бромида циклопентила и кипятят в течение 24 час с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, создаваемом водоструйным насосом, обрабатывают водой, экстрагируют смесью (5: 1) эфира с хлористым метиленом, промывают органический раствор водой, сушат и выпаривают в вакууме, создаваемом водоструйным насосом. При хроматографировании сырого продукта на силикагеле получают чистый 3-циклопентил-окси-7аметил-17Р-окси-Л " -эстратриен, плавящийся при температуре 67 — 70 .

706 мг этого соединения растворяют в 10 мл ацетона, охлаждают до 0, обрабатывают

0,5 мл 8 н. раствора окиси шестивалентного хрома в разбавленной серной кислоте, перемешивают в течение 5 мин примерно при 3 .

Прибавляют 5 г ацетата натрия и воду и экстрагируют тремя порциями смеси (5:1) эфира с хлористым метиленом. Полученный

3-циклопентилокси - 7а-метил-17-оксо-Л з <1 )эстратриен после растворения и кристаллизации из хлористого метилена/метанола плавится при температуре 135 †1 .

Пример 3. К 5 мл раствора этилата натрия, полученного из 70 мг натрия, прибавляют 500 мг 3-окси-7а-метил-17-оксо-Л " 1О -эстратриена и кипятят 30 мин в атмосфере азота.

К реакционной смеси прибавляют 650 мг тозилата циклопентанола (т. пл. 27 — 28 ) и кипятят последующие 6 час с обратным холодильником. Полученную суспензию концентрируют в вакууме, создаваемом водоструйным насосом, добавляют 15 мл воды и экстрагируют двумя порциями хлористого метилена.

Промытые водой до нейтральной реакции ор399117

4 ганические растворы высушивают сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, создаваемом водоструйным насосом. Полученный сырой продукт (650 мг) хроматографируют в растворе толуола на силикагеле и элюируют смесью толуол/уксусный эфир =95: 5; чистый 3-циклопентилокси-7а-метил-17 - оксо-Л 4" -эстратриен, который после повторного растворения плавится при температуре 136 †1 .

Пример 4. 340 мг этилата натрия и 1,0 г

7сс-метил-эстрона растворяют в 10 мл этанола и кипятят 15 мин с обратным холодильником.

К охлажденному раствору добавляют 0,8 мл циклопентилхлорида и кипятят 20 час с об15 ратным холодильником. Обычная обработка (сравни пример 3) дает 1,4 г сырого продукта, из которого посредством кристаллизации из хлористого метилена/метанола получают чистый 3-циклопентилокси-7а-метил-17-оксоЛ 35(10)-ýñòðàòðèåí, плавящийся при температуре 136 — 137, Предмет изобретения

Способ получения 3-циклопентилового эфира 7а-метилэстрона формулы

30 отличающийся тем, что соединение формулы

З5

НО сн, где R — свободная или кетализированная оксогруппа; свободная или этерифицирован45 ная оксигруппа, этерифицируют в положении

3 с помощью реакционноспособного эфира циклопентанола и в случае, если R — кетализированная оксогруппа, то полученное соединение подвергают кислотному гидролизу, если

50 R — свободная оксигруппа, то полученное соединение окисляют, если R — этерифицированная оксигруппа, то полученный продукт омыляют в присутствии щелочи или гидрируют, с последующим окислением образовав55 шейся в 17-положении оксигруппы до оксогруппы и целевой продукт выделяют известными приемами.