Тм. кл. с 07с 169/08удк 547.689.6.07(088.8)

 

379088

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советскии

Социалистических

Республик

11АТ 1: 1 „ ), 1 бибпи. -.. Ы Зависимый от патента №

Заявлено 24.Х!.1969 (№ 1380086/1619148/23-4)

Приоритет 25.Х1.1968, № 778777, США

M. Кл. С 07с 169/08

Гасударственный камитет

Савета Миннстрав СССР па делам изабретений и аткрытий

УДК 547.689.6.07(088.8) Опубликовано 18ЛЧ.1973. Бюллетень № 19

Дата опубликования описания 8Ч.1974

Авторы изобретения

Иностранцы

Ейген Е. Галанте (Соединенные Штаты Америки) и Дитмар А. Хабек (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Сандос АГ.» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ СТЕРОИДОВ

В вв О

15

Изобретение относится к способу получения замещенных стероидов, обладающих физиологической активностью.

Предлагаемый способ получения замещенных стероидов формулы (1) 08, --си= с=сн

l с jDI ,3 где R> — алкил с 1 — 3 атомами углерода;

Ке — атом водорода или алканоил с 2 — 4 атомами углерода;

Zs — кольца А и В следующих значений: 20 где К7 — атом водорода или метил;

Rs,, — алканоил с 2 — 4 атомами углерода;

Rs — алкил с 1 — 3 атомами углерода, циклоалкил с 5 — 7 атомами углерода или алканоил с 2 — 4 атомами углерода, причем, по меньшей мере один из заместителей Ra u Rs или R ss означает алканоил с 2 — 4 атомами углерод а, заключается в том, что соединение формулы (11) 379088

-сн=с=си

В7IН

F 0

Н где R> имеет указанное значение;

Z, — кольца А и В следующих значений: где К7 — атом водорода или метил;

Rss — атом водорода или алканоил с 2 — 4 атомами углерода;

Rs — атом водорода, алкил с 1 — 3 атомами углерода, циклоалкил с 5 — 7 атомами углерода или алканоил с 2 — 4 атомами углерода; ю

К вЂ” то же, что и R и по меньшей мере один из заместителей К и Rs или Res — атом водорода.

Ацилируют с помощью ацилирующего агента, содержащего 2 — 4 атома углерода, со сня ием защиты в Zs-фрагментах и выделением целевого продукта известными способами.

Для ацилирования преимущественно применяют способ, позволяющий ацилировать только ОН-группу, находящуюся в положении 17.

У исходных соединений, имеющих большое число ОН-групп, одна группа (положение

3) — вторичная или фенольная и одна (положение 17) — третичная.

Известно, что при ацилировании сначала реагируют вторичные, фенольные, а затем третичные гидроксильные группы, в то время как омыление происходит сначала фенольных, затем вторичных и, наконец, третичных групп.

Таким образом, степень ацилирования можно установить в зависимости от ацилируемых гидроксильных групп. Для ацилирования в положении 3 можно использовать кислоты, галоидангидриды кислот, ангидриды кислот формул

АСООН, АСΠ— HAL и (АСО) О, 5

65 где А — алкил с 1 — 3 атомами углерода и

I-laL стоит вместо брома или хлора, а также их смеси. Если требуется ацетильная группа, ацилируют преимущественно ангидридом уксусной кислоты в присутств и инертного растворителя или при избытке ацплирующего агента. Преимущественно используют кислотосвязывающее средство (например, пиридин) в интервале температур от — 10 до -1-50 С. Для ацплирования всех трех положений необходимы более жесткие условия, т. е. присутствие сильно кислого ка.ализатора (n-толуолсульфоновая или перхлорпая кислоты). При таком катализаторе можно дополнительно к ацилирующим агентам использовать еще энолацелаты, преимущественно сложные эфиры

«изопропенилового спирта» (изопропенилацетат). Введение ацетильной группы в положение 17 удается так>ке и при воздействии ангид ридом уксусной кисл и ы в присутствии гид рида кальция. Реакцию проводят в инертном растворителе при температуре от — 30 до

+100 С (лучше от — 20 до +50 С). Гидролиз можно осуществлять общеизвестным способом в нейтральной или основной водной среде (вода или насыщенный раствор хлористого аммония) .

Если вместо — MgBr, — Ngl или лития стоит Х, можно использовать диэтиловый простой эфир или тетрагидрофуран, если Х стоит вместо натрия, то в качестве растворителя можно использовать жидкую смесь аммиака с диэтиловым просты.",r эфиром, жидкую смесь аммиака с тетрагидрофураном, диоксан, пиридин или диоксан-пиридин.

Реакцию проводят преимушественно в присутствии Cu+ — ионов и малых количеств слабой кислоты, например уксусной, при 10—

80 С, преимущественно 50 — 70 С, в инертном растворителе, например диоксане или тетрагидрофуране.

Отщеплен,е защитных групп, в частности тетрагидропиранилгруппы, происходит обработкой кислотами в органическом, инертном растворителе, например, при посредстве гидрата 11-толуолсульфоновой кислоты или 11 и. соляной кислоты в метаноле, этаноле или бензоле, или в ледяной уксусной кислоте и воде при комнатной температуре.

Пример 1. 17Р-Ацетокси-3 - метокси-17апропадиенилэстра-1,3,5 (10) -триен.

17а- (3-Диметиламино-1 - пропинил) -3-метоксиэстра-1„3,5(10) - триен - 17р-ол. Смесь из

15,8 г 17à-этинил - 3 - метоксиэстра - 1,3,5 (10)триен-17Р-ола, 15,0 мл диметиламинометанола, 500 мг хлорида меди, 8,5 мл ледяной уксусной кислоты и 125 мл диоксана в течение 5 час выдерживают при 70 С. Затем добавляют ледяную воду, устанавливают значение рН 10, после чего основное соединение экстрагируют

Й простым эфиром. Остается пена с (а о )=

= — 8,84 (с= l, CHCls).

17а- (3-Диметиламино-1 - пропенил) -3-метоксиэстра - 1,3,5(10) - триен - 17р-ол - метйодид

379088

ОВ

25

2в н, н

Т- „0

К;0

60

Z p

Смесь и:« 0,0 г указанного продукта, 290 мл аце-,опа;i 87 мл метилйодида в течение 24 час выдерживают при 0 С. Продукт выпадает в виде кркc30. .ëîâ; его отделяют фильтрованием т,;„; 37 239 С

17а-11!Зопадпспил-3 - метокснэстра-1,3,5(10) триен-17(,-ол. Во взвесь 3,006 r полученного продукта в 65 мл безводного тетрагидрофурана при — -75" С добавляпот 11,25 мл 0,525 М раствора литийалюминийгидрида тетрагидрофурана. После 2-час перемецшвания получают при 10 С прозрачный раствор, который выдерживают всю ночь при комнатной температуре, затем охлаждают до 0 С, добавляют насыщенпыи водный раствор хлористого аммония и экстрагир и-, простым эфиром. При этом получают количественный выход кристаллического материала с т. пл. 129,5 — 130,5 С, (o.в) =

= — +7,18 (с = 1, С1! С1з)

17(l-Лцетокси-3-метокси-17а - пропадиенилэстра-!,3,5(10)-трисн. Рас-,вор 297,8 мг 17апропадиепил-3 - метокспэстра-1,3,5 (10) -триен17Р-ола и 12 мг п-толуолсульфоповой кислоты в 6 мл изопропенилацетата в течение 18 час выдерживают при комнатной температуре. 3атем добавляют простой эфир, после вымывания ледяным раствором бикарбоната натрия ь высушиванпя над сульфатом магния упаривают досух и получают после перскристаллизации из метанола 17р-ацетокси-3-метокси-17апропадиенилэстра-1,3,5(10)-трисн, Т. пл. 89—

90 С; (а 33) =+9,27 (c=- l, CHCI3).

П р и м с р 2. 3,17(" - Диацетоксп - 17(-пропадинилэстра-1,3,5(10)-триен и Зр, 17р-диацетокси - 17 а - пропадиенил-13-и-пропилгона-4-ен.

Исходные соединения 17а-пропадиенилэстра-1,3,5(10)-триен-3,17) -диол нли 17а-пропадиенил - 13-и-пропилгона-4 - ен-Зр, 17(1-диол получают описанным в примере 1 способом и, заменяя 17а-э r ипил-Ç-метоксиэстра-1,3,5 (10)триен-171 -ол простым эфиром эстрон-3"-тетрагидропиранила или 13-и-пропил-3(1-тетрагидропиранилоксигона - 2,5(10) -диен-17-оном, отщепляют защитную группу продукта реакции обработкой метанольпым раствором (50 мл)

11 н. водной соляной кислоты при 30 С в течение 30 мин.

Пример 3. ЗР, 17(1-Диацетокси-17а-пропадиенилэстра-4-ен.

Согласно примеру 1, получают, применяя

17а - пропадиенилэстра - 4-ен-3Р, 17(!-диол, вышеуказанное соединение. ЯМР-спектр, ррт:

13 — СН, 0,94

17 — 0COCH„- 1,97

3 OCOCH3 2,04

П р» е р 4. 3-Лцетокси-17а-пропадиенилэстра-4-еп-17р-ол. 0,8 г 17а-пропадиепилэстра4-ен-3,17р-диола доб"â,ëÿþò в раствор 4,4 мл ангидрида уксусной кислоты в 13,0 мл пиридина. Пол,чепную смесь в течение 17 час перемешивают при комнатной температуре, затем выливают в 100 мл воды и 5 раз экстрагируют хлорис) ы)3 мс ьплспо33 по 10 мл. Соединенные экстракты хлористого метилена высушивают над бс"-,Lî;,пым сульфатом натрия, растворите,7h упарива:от в вакууме, а после перекрнсталлиза)нш остатка из 95 /О-ного этанола получают целевой продукт с т. пл. 107 — 108,5 С.

Примененное как исходное соединение в примерах 3 и 4 17а-пропадиенилэстра-4-ен-Зр, 178-дпол получают по способу, описанному в примере 1, с заменой !7à = ипил-3-метоксп10 эс1ра-1,3,5(10) - триен - 1, 3) - ола-17а - этпнилэстра-4-ен-З,:";, 17t3-диолом.

Предмет изобретения

15 Способ получения замещенных стероидов формулы где Ri --- алкпл с 1 — -3 атомами углерода;

1 вЂ,:том водорода илп алканоил с 2 — 4 а ома;,.и; глерода;

У,, — кольца Л н В следучощих значений: где R-, — атом водорода или метил;

1 „-,, — алканоил с 2 — 4 атомами углерода;

К5 — алкил с 1 — 3 атомами углерода, циклоалкпл с 5 — 7 атомами углерода плп алкапоил с 2 в 4 атомами углерода, причем по меньше мере один пз заместителей К н R:, или 15, — — а, канопл с 2 — 4 атомами углерода, огличпюп1::пгя тем, что соединение формулы

379088

Н

l AD<1 : к 1зо, Н

К50

Составитель Г. Жукова

Техред Т. Миронова

Редактор Н. Джарагетти

Корректоры: М. Лейзерман и В, Брыксина

Заказ 1374уб Изд. № 823 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 475

Типография, пр. Сапунова, 2 где Кт имеет вышеуказанное значение и

Z, — кольца А и Б следующих значений: где R7 — атом водорода или метил;

R"s — а1ом водорода или алканоил с 2 — 4 атомами углерода;

Rs — атом воДоРоДа, алкил с 1 — 3 ато.1ами углерода, циклоалкил с 5 — 7 атомами углерода или алканоил с 2 — 4 атомами углерода;

Яв — то же, что и Я2, и по меньшей мере

П один из заместителей Rg u Rs или

1p Rs — атом водорода, ацилируют с помощ1„ю ацилирующего агента, содержашего 2 — 4 атома углерода, со снятием защиты в Zs фрагментах и выделением целевого продукта известными способами.