^а1ейти04ехнй-1?икашб^^^плиотека i

О tl И С А Н И Е 376938

ИЗОЫ Ет ЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Заявлено 24.XI.1969 (№ 1380086/1615634/23-4) М. Кл. С 07с 169/02

Приоритет 25.XI.1968, № 778777, США

Комитет ло делам изабретений и открытий прн Совете Министров

СССР

УДК 547.689.6.07 (088.8) Авторы изобретения

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ СТЕРОИДОВ

350

КЬ

ОСН вЂ” — CH = С = Сн 4

О

15

20 50

R6

Я50

350

1 б

Опубликовано 05.1Ч.1973. Бюллетень № 17

Дата опубликования описания 25.IX.1973

Иностранцы

Ейген Е. Галанте (Соединенные Штаты Америки) и Дитмар А. Хабек (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) Изобретение относится к способу получения новых стероидных соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Основанный на известной реакции метилирования йодистым метилом предлагаемый способ получения замещенных стероидов общей формулы

2 где»R> — С1 — Сз-алкил;

84 — водород, окси- или алканоилоксигруппа, с 2 — 4 атомами углерода;

Z — кольца А и В общих формул

СЕСЕ ЮЗ"" А т»

376938 ро

CH i =OH где R5 — водород, С вЂ” C3-алкил, С вЂ C7циклоалкил или С2 — С4-алканоил;

R — водород, ба-м етил или 7а-метил;

К7 — водород или метил;

R8 — водород, фтор, хлор или м етил, заключается в том, что соединение общей фор мулы где Яь R4 и Z имеют вышеуказанные значения, метилируют, с последующим отщеплением защитных групп и выделением целевого продукта известными приемами.

В качестве м етилирующего агента, используют метилгалогенид, преимущественно метилйодид, взятый в избытке, например 1 — 50 эквиваленToiB галогенида на эквивалент аниона исходного соединения.

Для отщепления защитных групп, в частности тетрагидропираниль ной группы, обрабатывают соединение кислотами в инертном органическом растворителе, например гидратом

ll-толуолсульфоно вой кислоты. или 11 н. соляной кислотой, в метаноле, этаноле, бензоле или в ледяной уксусной кислоте и воде при комнатной температуре.

Пример 1. 3,17 а-Диметокси-17а-пропадиенилэстра-1,3,5 (10) -триен.

3-Метоксиэстра - 1,3,5(10) - триен-17)-ОН, 15,0 мл диметилам инометанола, 500 мг хлорида меди (1), 8,5 мл ледяной уксусной кислоты и 125 мл диоксана выдерживают 5 час при 70 С, добавляют ледяную воду, доводят рН до 10 и экстрагируют простым эфиром, Остается пена 17а- (3-диметиламино-1-пропинил)-3-метоксиэстра - 1,3,5(10) — триен-17Р-ола с (я) = — 8,84 (с= l, СНС1з).

Смесь 10,0 г полученного продукта, 290 мл ацетона и 87 мл метилйодида выдерживают

24 час при 0 С. Образующиеся кристаллы

17а-(3- диметиламино-1-пропионил) - 3 - м етоксизстр а-1;3,5 (10) -триен-17Р-ол - метилйодида отфильтровывают; т. пл. 237 — 239 С.

Во взвесь 3,006 г полученного продукта в

65 мл безводного тетрагидрофурава при

75 С добавляют 11,25 мл 0,525 М раствора литийалюминийгидрида в тетрагидрофуране, перемешивают 2 час при — 10 С, полученный прозрачный раствор выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, охлаждают до 0 С, добавляют насыщенный водный раствор хлористого аммония и экстрагируют простым эфиром. С количественным выходом пол чают кристаллы 17а-пропадиенил-3-мето4 ксиэстра-1,3,5(10)-триен-17 -ола, т. пл. 129,5—

130,5 С; (а)п= +7,18 (с= l, СНСlз).

К раствору аманда лития в жидком аммиаке (получен из 73,5 мг лития и 26 мл аммиака) добавляют раствор 3,24 г 17а-пропадиенил-3метоксиэстра-1,3,5(10)-триен-17Р-ола в 50 мл диэтилового эфира, выдерживают 2 час в низкотемпературном холодильнике, добавляют

2,5 г метилйодида и упаривают аммиак. Добавляют 50 мл воды, отделяют эфирный слой, промывают простым эфиром, упаривают эфирные растворы и получают 3,17Р-диметокси17а-пропадиенилэстра-1,3,5- (10) -триен.

Аналогично при использовании соответствующих исходных продуктов получают 17Рм етокси-17а-пропадиенилэстра-4-ен-3-он, т. пл.

115,5 С; 13-этил-17Р-метокси-17а-пропадиенилэстра-4-ен-3-он и 1713-метокси-7а-метил-17апропадиенилэстра;4-ен-3-он.

Пример 2. 1713-Метокси-17я-пропадиенилэстр а-4-ен-3-он.

К смеси. Гриньяра, содержащей 1,50 г магния, 4,68 г этилбромида и 70 мл тетрагидрофурана, прибавляют по каплям 5,3 г диметил25 аминопропина, растворенного в 10 мл тетрагидрофурана. После окончания образования этана при 0 — 5 С доба вля ют по каплям раствор, содержащий 1,716 г 3 - метоксиэстра2,5(10)-диен-17-она в 30 мл тетрагидрофура30 на, и выдерживают 4 час при 20 — 25 С.

После добавления 100 мл 2 н. едкого натра см есь концентрируют при температуре .не выше 30 С в вакууме до общего объема 100 мл.

Концентрат экстрагируют 5+25 мл простым

35 эфиром и центрифугируют. После упаривания высушенных эфирных,растворов и отсасывания избытка диметиламинопропина получают

17Р-(3-диметиламино-1-пропинил) — 3-метоксиэстр а-2,5 (10) -диен-17Р-ол.

40 2,0 г полученного продукта растворяют в

30 мл ацетона, добавляют 3,5 г метилйодида и выдерживают 18 час при 8 С. 17а-(3-Диметиламино-1-пропинил) - 3 - метоксиэстра - 2,5 (10) -диен-17Р-ол-м етилйодид выкристаллизо45 вывают, отфильтровывают и промывают безводным простым эфиром.

К взвеси 2,5 г полученного соединения в

50 мл тетрагидрофурана при — 75 С прибавляют 9,3 мл 0,525 М раствора литийалюми50 нийгидрида в тетрагидрофуране, нагревают до — 10 С, перемешивают до образования прозрачного раствора (-90 мин) и выдерживают 12 час при комнатной температуре. Прибавляют 100 мл 2 н. едкого натра, содержа55 щего 50 мл ди-трет-бутил-крезола, концентрируют в вакууме до общего объема 100 мл, экстрагируют 5)(20 мл простого эфира, разделяют фазы центрифугированием, высушивают эфирную фазу над карбонатом калия, 60 упаривают и получают 17а-пропадиенил-3-метоксиэстр а-2,5 (10) -диен-17р-ол.

К раствору амида лития в жидком аммиаке (получен из 73,5 мг лития и 26 мл аммиака) добавляют раствор 3,24 г 17а-пропадиенил-365 метоксиэстра-2,5(10) -диен-17р-ола в 50 мл ди376538 б

15

R(.

ЗФ

0 этилового эфира, кипятят 2 час, добавляют

2,5 г метилйодида и упаривают аммиак, После добавления 50 мл воды и отделения эфирных фаз, промывания простым эфиром и последующего упаривания высушенных эфирных растворов получают 3,17Р-диметокси-17апропадиенилэстра-2,5 (10) -диен.

5,5 г 3,17 р-диметокси-17-а-пропадиенилэстра

2,5(10)-диена растворяют в смеси 50 мл метанола и 1,5 мл 11 н. соляной кислоты и выдерживают 30 мин при 30 С. После разбавления 100 мл воды продукт экстрагируют

5+15 мг метиленхлоридом, упаривают высушенный экстракт, перекристаллизовывают остаток из циклогексанона и получают чистый

17Р-метокси-17а - пропадиенилэлра-4-ен-З-оп, т. пл. 115,5 С.

Из соответствующих исходных соединений аналогичным способом получают 13-этил-17рметокси-17а-пропадиенилгона-4-ен-3-он и 17рметокси-7а-метил - 17а — пропадиенилэстра-4ен-З-он. где Rs — водород, С вЂ” Сз-алкил, С вЂ” С7циклоалкил или С вЂ” С4-алканоил;

Re — водород, ба-м етил или 7а-метил;

К7 — водород или метил;

z где Ri, R4 и Z имеют вышеуказанные значения, метилируют, с последующим отщеплениПре,: мет изобретения

Способ получения замещенных стероидов общей формулы

5 где Ri — С вЂ” С -алкил;

84 — водород, окси- или алканоилоксигруппа. с 2 4 атомами углерода;

Z — кольца А и В общих формул

Rs — водород, фтор, хлор или метил, отличающийся тем, что соединение общей

25 формулы ем защитных групп и выделением целевого продукта известными приемами.