Способ получения производных

О П И C А Н И Е 385969

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСИОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советскки

Соцналмстмческнх

Республик

Зависимое от авт. свидетельства №

Заявлено 02ЛЧ.1971 (№ 1641008/23-4) с присоединением заявки №

Приоритет

Опубликовано 14.VI.1973. Бюллетень № 26

Дата опубликования описания 1.VII.1974

М. Кл. С 07d 99/06

С 07d 93/12

С 076 63/18

Государственный комитет

Соввта Министров СССР оо делам изобретений и открытий

УДК 547.735 869.2.07 (088.8) Авторы изобретения

В. И. Шведов, О. Б. Романова, В. К. Васильева и А. H. Гринев

Заявитель

Всесоюзный научно-исследовательский физико-фармацевтический институт им. С. Орджоникидзе

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2-МЕТИЛ-3-КА РБАЛ КО КС И-4 Н-Т И Е НО (2,3-b) (1,4) -Б Е НЗОТ И АЗ И НА

СООВ

Изобретение относится к улучшенному способу получения производных 4Н-тиено(2,3-b) (1,4)-бензотиазина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения производных 2метил - 3 - карбалкокси - 4Н-тиено (2,3-b) (1,4)бепзотиазина общей формулы (1)

Н

1 где R — низший алкил;

R — водород, низший алкил, бром, хлор, йод, нитрогруппа.

Способ заключается в том, что производное 2-метил-3-карбалкокси-4-окси-5-(2 -нитроарилтио) -тиофен восстанавливают, например, железом в 65%-ном водном диоксане, в присутствии каталитических количеств соляной кислоты, с последующей циклизацией полученного при этом 2-метил-3-карбалкокси-4-окси-5(2 -аминоарилтио) -тиофена в присутствии йода при температуре 110 — 160 С. Продукт выделяют известным способом. Нестабильность производных 2-метил-3-карбалкокси-4-окси-5(2 -аминоарилтио) -тиофена осложняет проведение реакции восстановления и в конечном счете приводит к снижению выхода аминопроизводных, циклизацию этого нестойкого аминосоединения проводят в жестких условиях (150 — 160 С) и выход на этой стадии составляет всего 35 — 37%.

В связи с этим общий выход конечного продукта составляет всего 27 — 39%, считая kla производные 2-метил-3-карбалкокси-4-окси-5- (2 нитроарилтио) -тиофен.

С целью увеличения выхода продуктов и упрощения процесса предлагают способ получения соединений общей формулы (I), заключающийся в том, что 2-метил-3-карбалкокси-4-окси-5- (2 -нитроарилтио) -тиофеп (I I) подвергают ацетилированию известным ацетилирующим агентом, напримср уксусным ангидридом, в присутствии л-толуолсульфокислоты. Полученный таким ооразом 2-метил-3-карбалкокси20 4-ацетилокси-5-(2 -нитроарилтио)-тиофен свыходом 90 — 91% восстанавливают, например, железом в среде водного диоксана в присутствии соляной кислоты. Получают с выходом около 95% 2-метил-3-карбалкокси-4-ацетилок2 си-5- (2-аминоарилтио) -тиофен, который циклизуют при нагревании предпочтительно при температуре около 100 С в органическом растворителе, например, диоксане, в присутствии минеральной, например соляной кислоты. Продукты выделяют известным способом. Общий

385969

65 выход соединения (I) составляет 50 — 57 /о в пересчете на соединение (II).

Пример 1, 2-Метил-3-карбэтокси-4-ацетокси-5- (2 -нитрофенилтио) -тиофен.

Смешивают 50 г (0,148 моль) 2-метил-3карбэтокси-4-окси-5- (2 -нитрофенилтио) - тиофена, 0,001 г а-толуолсульфокислоты и 200 мл уксусного ангидрида и нагревают реакционную смесь при кипении в течение 1 час. Затем реакционную массу выливают на лед. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход 2-метил-3-карбэтокси-4апетокси-5-(2 -нитрофенилтио) -тиофена 51 г (91 /о), т. пл. 120 — 121 C (из ацетона).

Найдено, /ц. С 50,83, 50,59; Н 4,03, 4,09; N

",71, 3,90; $17,07, 17,10.

СиН)зКОаSg.

Вычислено, /о. .С 50,38; Н 3,99; N 3,67; S

16,81.

Пример 2. 2-Метил-3-карбэтокси-4-ацетокcv.-5- (2 -нитро-4 -хлор фенилтио) -тиофен.

Для опыта берут 140 г (0,375 моль) 2-метил-3-карбэтокси - 4-окси-5- (2 -нитро-4 -хлорфенилтио)-тиофепа, 0,003 г и-толуолсульфокислоты и 560 мл уксусного ангидрида. Реакцию проводят в условиях примера 1. Выход 2-метил-3-карбэтокси - 4 - ацетокси-5-(2 -нитро-4 хлорфенилтио)-тиофена 143 r (92,5Я>), т. пл.

124 — 125 С (из ацетона).

Найдено, /о. С 46,29, 45,97; Н 3,17, 3,26; N

З,55, 3,67; . > 15,72, 15,83; Сl 8,67, 8,30.

С „Н „С1КО,Я,.

Вычислено, /о, С 46,21; Н 339; N 3,37; S

15,42; Cl 8,53.

Пример 3. 2-Метил-3-карбэтокси-4-ацетокси-5-(2 -нитро-4 -бромфенилтио)-тиофен.

Для опыта берут 50 г (0,12 моль) 2-метил3-карбэтокси-4-окси-5- (2 -нитро - 4 - бромфенилтио) -тиофена, 0,001 г и-толуолсульфокислоты и 200 мл уксусного ангидрида. Реакцию проводят в условиях примера 1. Выход 2-метил-3-карбэтокси-4-ацетокси-5 - (2 - нитро-4 бромфенилтио)-тиофена 52,5 г (95 /о), т. пл.

129 — 129,5 С (из ацетона).

Найдено, % . .С 41,96, 41,81; H 3 17, 3 05; Вг

17,72; 17,51; N 3,22, 2,86; S 13,95, 13,91.

С а I

Вычислено, /о. .С 41,75; Н 3,07; Br 17,36; N

3,04; S 13,93.

Пример 4. 2-Метил-3-карбэтокси-4-ацетокси-5- (2 -амино-4 -хлорфенилтио) -тиофен.

К раствору 50 г (0,12 моль) 2-метил-3-карбэтокси-4-ацетокси-5- (2 -нитро-4 — хлорфенилтио)-тиофена в 800 мл 65 /о-ного водного диоксана прибавляют 40 г (0,72 г ат) железных опилок" . Смесь нагревают на водяной бане при энергичном перемешивании и медленно прикапывают к ней раствор 3,00 мл концентрированной соляной кислоты в 57 мл воды.

Реакционную смесь нагревают 6 час на кипящей водяной бане, шлам отфильтровывают и промывают горячим диоксаном. Фильтрат выливают на лед. Выделившийся осадок отделя Используют железные опилки, просеянные через сито с диаметром отверстий 0,25 мм.

60 ют и сушат. Выход 2-метил-3-карбэтокси-4ацетокси-5- (2 -а мино — 4 — хлор фенилтио) -тиофена 44,5 г (95,5 /о), т. пл. 94 — 95 С (из метанола).

Найдено, /о. С 50,13, 50,07; Н 4,10, 4,38; С1

9,06, 9,02; N 3,82, 4,01; S 16,62, 17,01.

СгНыС1КО4Яз.

Вычислено, %. С 49,80; Н 4,18; Cl 9,19; N

3,63; S 16,62.

Пример 5. 2-Метил-3-карбэтокси-4-ацетокси-5- (2 -амино-4 -бромфенилтио) -тиофен.

Для опыта берут 40 г (0,865 моль) 2-метил3-карбэтокси-4-ацетокси-5- (2 -нитро - 4 -бромфенилтио)-тиофена, 700 мл 65 /о-ного водного диоксана, 30 г (0,52 r ат) железных опилок и раствор 2,3 мл концентрированной соляной кислоты в 45 мл воды. Реакцию проводят в условиях примера 4. Выход 2-метил-3-карбэтокси-4-ацетокси-5-(2 -амино - 4 - бромфенилтио)-тиофена 35,3 г (95О/о), т. пл. 102 — 103,5 C (из метанола).

Найдено, о/о. С 44,68, 44,78; Н 3,63, 3,69; Вг

18,80, 18,72; К 3,28, 3,20; S 14,98, 14,86.

С а1-1 аВгК04с1 .

Вычислено, /о. .С 44,66; Н 3,75; Вг 18,57; N

3,25; S 14,90.

Пример 6. 2-Метил-3-карбэтокси-6-хлор4Н-тиено(2,3-6)(1,4)-бензотиазин.

Смешивают б г (0,0155 моль) 2-метил-3карбэтокси-4-ацетокси-5- (2 -амино-4 - хлорфепилтио)-тиофена, 30 мл диоксана и 6 мл концентрированной соляной кислоты. Реакционную смесь нагревают при кипении 45 мин и выливают на лед. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции, сушат и перекристаллизовывают. Выход 2-метил-3-карбэтокси-6-хлор4Н-тиено(2,3 о) (1,4)-бензотиазина 3,1 г (61,2 p ), т, пл. 92 — 93 С (из смеси метанол— ацетон 3:iI). Вещество не показывает депрессии с образцом, полученным описанным раисе способом.

Пример 7, 2-Метил-3-карбэтокси-б-бром4Н-тиено (2,З-Ь) (1,4) -бензотиазин.

Для опыта берут 5,0 г (0,116 моль) 2-метил-3-карбэтокси-4-ацетокси - 5 - (2 -амино-4 бромфенилтио)-тиофена, 250 мл диоксана и

50 мл концентрированной соляной кислоты.

Реакцию проводят в условиях примера 6. Выход 2-метил-3-карбэтокси-6-бром-4Н-тиено (2,3b) (1,4)-бензотиазина 2,7 г (63 /о), т, пл. 103—

104 С (из смеси метанол — ацетон 3: 1). Вещество не показывает депрессии с образцом, полученным описанным ранее методом.

Предмет изобретения

Способ получения производных 2-метил-3карбалкокси-4Н вЂ” тиено(2,34) (1,4) - бензотиазина общей формулы (I)

Н !

R COOR

385969

Составитель С. Полякова

Техред Т. Курилко

Редактор Л. Новожилова

Корректор М. Лейзермаи

Заказ 1260 3 Изд, № 1194 Тираж 511 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Я-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 где R — низший алкил;

R — низший алкил, водород, бром, хлор, йод, нитрогруппа, на основе соответствующего производного 2метил-3-карбалкокси-4-окси-5- (2 - нитроарилтио) -тиофена, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, указанное производное подвергают ацетилированию известным ацетилирующим агентом, например уксусным ангидридом, в присутствии п-толуолсульфокислоты, полученное при этом производное 2-метил-3-карбалкокси-4ацетилокси-5- (2 -нитроарилтио) -тиофен восстанавливают, например, железом в среде вод»ого диоксана в присутствии соляной кислоты, и получают производное 2-метил-3-карбалкокси-4-ацетилокси-5 - (2 - аминоарилтио)5 тиофен, который подвергают циклизации в органическом растворителе при нагревании в присутствии минеральной кислоты, с последующим выделением продуктов известным спосооом.

10 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре около

100 С.