Способ получения 4-{3-[4-

334704

ОПИСЛНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 27.XI 1.1968 (М 1293026/23-4) М. Кл. С 07d 93/12

С 070 63 18

С 07d 51i70

Приоритет 29.ХП.1967, № 18387/67, Швейцария

Опубликовано 30.111.1972. Бюллетень № 12

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.861.6 869 (088.8) Дата опубликования описания З.V.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

)Кани Ренэ, )Кан-Пьерр Буркен, Ганс Винклер, Пьерр Ганьо, Симон Гульфиманн, Лео Рюш и Густав Шварб (Швейцария) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) Б (: г-;:--..

1 р

is ив i »- : !

Ьу16). : » ii 1 Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-{3-(4-(2-ОКСИЗТИЛ) ПИПЕРАЗИНИЛ-1) П РО П ИЛ}-6-TP И ФТО РМЕТ ИЛ-4Н-ТИ Е НО- (2,3-Ь) (1,4)БЕНЗОТИАЗИНА

Изобретение относится к новому способу получения производных тиенобензотиазинов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения 6-трифторметил4-(3- (- (2-оксиэтил) пиперазинил-4) пропил-1}4Н-тиено-(2,3-Ь) (1,4)-бензотиазина. Способ заключается в том, что 6-трифторметил-4Нтиено- (2,3-Ь) (1,4) -бензотиазин обрабатывают

3- (1- (2-оксиэтил) пипер азил-4) - 1-хлорпропаном в присутствии гидроокиси натрия в среде толуола с последующим выделением продуктов известным способом в свободном виде или в виде солей.

С целью повышения качества получаемого продукта и удешевления способа, предлагается

6-трифторметил-4-{3-(4-(2 - оксиэтил) пиперазинил-1) пропил} -4Н-тиено- (2,3-b) (1,4) - бензотиазин синтезировать путем взаимодействия

1-ацетил-4-(3-хлорпропил)пиперазина с 6-трифторметил-4Н - тиено- (2,3-Ь) (1,4) - бензотиазином в присутствии щелочного агента, например гидроокиси калия, в среде инертного растворителя, например толуола. При этом получают 4-(3-(4-ацетилпиперазинил - 1) пропил) -6-трифторметил-4Н - тиено- (2,3-b) (1,4)бензотиазин, который подвергают щелочному гидролизу известным способом и получают

4- (3- (пипер азинил-1) пропил) -6-трифторметил4Н-тиено- (2,3-b) (1,4) - бензотиазин, который обрабатывают этиленоксидом в среде инертного органического растворителя, например эта5 иола, с последующим выделением продуктов известным способом в свободном виде или в виде солей.

При этом было неожиданно обнаружено, что на первой стадии процесса (при взаимодей1р ствии производного тиенобензотиазина с 1ацетилпиперазином) ацетильная группа почти полностью сохраняется, в то время как на второй стадии, проходящей в тех же условиях, что и первая, она почти полностью омыляется.

15 Пример. 4-(3-(4-(2-Окснэтил) пнперазинил-1) пропил}- 6 - трнфторметпл - 4Н - тпепо(2,3-b) (1,4) -бензотиазин.

А. Смесь 633 г 6-трифторметил-4Н-тпено(2,3-b) (1,4) -бензоти азина (т. пл. 162 — 164 С), 2р 148 г мелко раздробленной гидроокисп натрия и 4200 лл толуола нагревают 1 час при перемешивании в присутствии водоотнпмающего средства с обратным холодильником. Затем в течение 0,5 час прибавляют по каплям

25 раствор 562 г 1-ацетнл-4-(3-хлорпропнл) ппперазина, изготовленного из чистого гидрохлорида, в 700 мл толуола и нагревают еще 15 час с обратным холодильником. После охлажде334704

Предмет изобретения

Составитель С. Полякова

Текрсд Е. Борисова

Редактор О. Кузнецова

Корректор Н. Шевченко

Заказ 1048/16 Изд. 496 Тираж 448 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, 3(-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

3 ния смесь промывают 2 раза 700 ял воды и затем экстрагируют раствором 370 г винной кислоты в 2000 мл воды. Экстракт винной кислоты промывают 700 лл толуола, доводят до щелочной реакции 600 мл концентрированного натрового щелока и экстрагируют 2700 мл толуола. Раствор толуола промывают 2 раза раствором по 16 г винной кислоты в 1500 мл воды, потом 600 мл воды и концентрируют.

Получаемый в виде остатка при выпаривании сырой 4-(3-(4-ацетилпиперазинил - 1) пропил)6-трифторметил-4Н - тиено-(2,3-b) (1,4)-бензотиазин обрабатывают дальше. Выход 80%.

Б. Для омыления нагревают 805 г 4-(3-(4ацетилпиперазинил-1) пропил) - 6 -трифторметил - 4Н - тиено - (2,3-b) (1,4) - бензотиазина, 290 г гидроокиси калия и 2200 лел этанола в течение 5,5 час при перемешивании с обратным холодильником. Реакционную смесь упаривают наполовину и прибавляют к ней

2900 мл толуола и 3000 мл воды. После встряхивания отделяют слой толуола и экстрагируют его раствором 600 г винной кислоты в

3400 ял воды. Экстракт винной кислоты доводят до щелочной реакции 1200 мл концентрированной гидроокиси натрия и экстрагируют

2900 лл толуола. Раствор толуола промывают

2 раза по 1000 лл воды и выпаривают. 693 г остатка после выпаривания растворяют в горячем состоянии в 500 ил абсолютного этанола, к нему быстро приливают теплый раствор

425 г малеиновой кислоты в 1400 лл абсолютного этанола, потом разбавляют 2500 лл абсолютного этанола, охлаждают до 5 С, отфильтровывают и сушат. Таким образом получают сырой 4-(3- (пиперазинил-1)пропил)6-трифторметил-4Н-тиено-(2,3-b) (1,4) - бензотиазин дималеат, т. пл. 141 — 143 С. Выход

90%.

В. В раствор 544 г 4-(3-(пиперазинил-1) пропил)-6-трифторметил - 4Н - тиено - (2,34) (1,4) -бензотиазина в 2200 мл этанола при внутренней температуре 40 С в течение 5 час прибавляют этиленоксид. Затем реакционную смесь конденсируют в вакууме, остаток после выпаривания растворяют в 4900 мл абсолютного этанола. В этот раствор при перемешивании быстро вливают горячий раствор 400 г малеиновой кислоты в 1400 л1л абсолютного этанола. Содержимое после охлаждения отфильтровывают и сушат. Таким образом получают сырой 4- (3- (4- (2 - оксиэтил) пиперазинил-1) - пропил).-6-трифторметил - 4Н - тиено(2,3-b) (1,4) -бензотиазин дималеат, т. пл.

163 — 165 С. В ыход 86% .

Употребляемый как исходный

1-ацетил-4-(3-хлорпропил)пиперазин изготовлять следующим образом.

К смеси 512 г 1-ацетилпиперазина (т. пл.

52 С), 600 г карбоната калия и 2000 мл ацетона в течение 1 час прибавляют по каплям

880 г 1-бром-3-хлорпропана, причем путем охлаждения поддерживают внутреннюю температуру 35 С. Г1ри этой температуре массу перемешивают еще 16 час, затем отфильтровывают, фильтрат разбавляют 1000 ил ацетона и гидрохлорид осаждают путем введения газообразного хлористого водорода, Полученный таким образом 1-ацетил-4-(3-хлорпропил) пиперазин гидрохлорид плавится при

167 — 169 С. Выход 95%.

Способ получения 4-(3-(4-(2-оксиэтил) пиперазинил - 1) пропил) - 6 - трифторметил - 4Нтиено- (2,34) (1,4) -бензотиазина, отличающийся тем, что, с целью повышения качества получаемого продукта и удешевления способа, 6-трифторметил-4Н-тиено - (2,36) (1,4) - бензотиазин подвергают взаимодействию с 1-ацетил-4- (3-хлорпропил) пиперазином в присутствии щелочного агента, например гидроокиси калия, в среде инертного растворителя, например толуола, полученный при этом 4-(3-(4ацетилпиперазинил - 1)пропил) - 6-трифторметил-4Н-тиено- (2,3-b) (1,4) -бензотиазин подвергают щелочному гидролизу известным способом и получают 4-(пиперазинил-1)пропил)6-трифторметил-4Н-тиено - (2,3-b) (1,4) - бензотиазин, который обрабатывают этиленоксидом в среде инертного органического растворителя, например этанола, с последующим выделением продуктов известным способом в свободном виде или в виде солей.