Способ получения эфиров а алкилтиронина

О П И С А Н И Е 374817

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 05.Х.1966 (Xo 1105855/2I3-4)

Приоритет 07.Х,1965, № С 37070 1ЧЬ/12т1, ФРГ

Опубликовано 20.111.1973. Бюллетень № 15

М. Кл. С 07с 101/42

Коыитет по делам иаобретеиий и открытий при Совете Министров

СССР

ЪДК 547.466,07(088.8) Дата опубликования описания 7 т/.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Хорст Куммер и Рюдигер Беккманн (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Хеми Грюненталь ГмбХ» (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ а-АЛКИЛТИРОНИНА

Вт — N

) ) 10

R5 В R, I

НО » О СН - С-т".

3 Вц Кт

1

Предлагается способ получения новых эфиров а-алкилтиронина, которые обладают фи- зиологической активностью и могут:быть использованы в фармакологической промышленности.

Известно, что тироксин — производное тиронина — выделяется из гормонов щитовидной железы и имеет формулу

Но О СН-CH-C,ÎÎH

Это соединение используют для снижения содержания холестерина в сыворотке крови.

Однако в этом случае побочным эффектом является усиление Обмена веществ в ор ганизме. Исследования показали, что если в молекулу тиронина ввести а-алкильный заместитель, то возможно снижение холестерина в крови без усиления обмена веществ.

Получаемые предлагаемым способом новые производные тиронина общей формулы где R> — алкил Ст — Со, R2 — амино- или ациламиногруппа;

Ra> R41 Rs водород или иод

Ко — алкил С1 — Со, циклоалкил, алкиларил, причем указанные ра,дикалы могут быть замещены группой; где R7 и Ra — водород, алкил или совмеcTIHQ с атомом азота гетероцикличеакая система, содержащая так же и другие гетероатомы, на пример морфолип, пиперидин, пирролидин, 4-алкилпипер азин, расширят круг тирониновых производных для дальнейшего изучения их фармакологических свойств.

С пособ заключается в том, что соединение общей формулы

К; В„

Ф0 но-с,, о сн — с — с

I 0R6

R . Rq

374817 где К1, R2, Кз, R4 и Кз имеют указанные значения, подвергают йодированию иодирующими агентами, например йодом, его смесью с йодидом калия, N-йодацетамидом, N-йодсуицинамидом, йодхлоридом, йодамидом калия и-толуолсульфоновой кислоты, преимущественно при комнатной температуре.

Реакцию ведут в присутствии первич|ных или:вторичных аминов. Следует отметить, что в этом, процессе под влиянием аминов вопреки ожидаемому не происходит расщепления сложноэ|фирной связи с образованием амидов.

Целевой продукт выделяют или превращают его в соли (по аминогруопе) органических или неорганических кислот известными приемами.

В случае необходимости можно разделить получаемые соединения íà d u t-изомерытакже известными методами.

П р и.м е р 1. 7,2 г гидрохлорида N-формила-метил-3,5 дийодтиронин-P — диэтиламиноэтилового эфира растворяют в 140 мл абсолютного метанола и смешивают с 40 мл и- бутиламина. При перемешивании медленно прикапывают 5,45 г йода, растворенного в 55 мл абсолютного метанола, и перемешивают еще 1 чис.

Добавляют ледяную уксуоную кислоту до значения рН 6. После введения водного раствора ацетата натрия получают N-формил-а-метилтироксин+диэтиламиноэтиловый эфир с выходом 89,4% от теоретического, т. пл. после перекристаллизации из абсолютного этанола

135 С (с разложением).

Пример 2. Аналогично примеру 1 получают N-формил - а - метилтироксин-Р-пирролидиноэтиловый эфир с выходом 82,4%, т. пл. после перекристаллизации из смеси бута|нол/

/изопргзпанол 143 — 145 С (с разложением).

Пример 3. Аналогично примеру 1 получают N-формил - а - метилтироксин+морфолиноэтиловый эфир с выходом 73% от теоретического. После перекристаллиза ции из смеси бутанол/изопропанол т. пл. 170 — 175 С (с разложением).

П р и ме р 4. 4,04 г 3,5-дийод-N-карбобензокси-R-метилтирониH - (2 - (диэтиламино) этилового эфира) -гидрохлорида растворяют в

20 мл ледяной уксусной кислоты и при 60 С смешивают с 20 мл 2,н. бромистоводородной кислоты. Спустя 30 мин смесь охлаждают.

После добавления эфира получают 3,5-дийода-метилтиронин - (2 - (диэтиламино)этиловый эфир)-тидробромид в виде гигроскопического осадка. Осадок растворяют в 50 мл абсолютного этанола, смешивают с 35 мл н-бутиламина и с раствором 3,05 г йода в 35 мл этанола, добавляя его по каплям. С пустя некоторое время после окончания реакции вводят смесь (соотношение 1: 1) ледя ной уксусной кислоты и этанола и устанавливают значение рН 7.

После добавления 5%-ного раствора карбоната натрия получают а-метилтироксин- (2- (диэтиламино)этиловый эфир), выход 4 г (90% от теоретического) .

П р и м ер 5. Поступают как в примере 4, из 3,5-дийод - N - карбобензокси-а-метилтиронин- (2- (N-пиперидино) этилового эфира) - гидрохлорида получают а-метилтирокси н- (2- (Nпиперидино)этиловый эфир), выход 85% от теоретического.

Пример 6, 6,57 г 3,5-дийод-N-бензоил-аметилтиронин-метилового эфира растворяют в 100 мл абсолютного метанола и смешивают

l0 с 50 мл н-бутиламина. К смеси прикапывают раствор 6,09 г йода в 70 мл метанола и оставляют при комнатной температуре в течение

2 час для завершения реакции, После добавления,метанольного раствора соля ной кислоты

l5 получают а-метил - N - бензоилтироксин-метиловый эфир, т. пл. 125 С после перекристаллизации из смеси метанол/вода.

Предмет изобретения

Способ получения эфиров а-алкилтиронина об щей формулы

R5 R5 1

1 0

H0 0 (11 — -OR, В Ъ.g

30 тде RI — алкил (.,1 — Сз, R2 — амино- или ациламиногруппа;

Кз, R4, Кз — водород или иод;

R6 — алкил С4 — Ct; циклоалкил, алкиларил, причем указанные радикалы могут быть замещены группой;

R-, я — р

R5 81

ЯО О Сн — C,— — С

OR

R К

55 где Ri, К2 Кз, R4 и Кз имеют указанные значения, подвергают йодированию йодирующи60 ми агентами, на пример элементарным йодом, в присутствии амина с последующим выделением или превращением целевого продукта в соли органических или неорганических кислот,известными приемами. где Rg u Кз — водород, алкил или совмесDHo с атомом азота гетероцикличеокая система, содержащая так

45 же и другие гетероатомы, например морфолин, пи перидин, пирролидин, 4-алкилпиперазин, отличающийся тем, что соединение общей формулы