Антагонисты lhrh и способ их получения, фармацевтическая композиция, способ получения лекарственного средства

 

Изобретение относится к антагонистам LHRH - соединениям общей формулы I в которой А означает ацетильную или 3-(4-фторфенил)пропионильную группы, Ххх¹ означает D-Nal(1) или D-Nal(2), Ххх²-Ххх³ означает D-Cpa-D-Pal(3) или простую связь, Ххх⁴ означает Ser, Ххх⁵ означает N-Me-Tyr, Ххх⁶ означает D-Hci или остаток D-аминокислоты общей формулы (II)

где n означает число 3 или 4, a R¹ означает группу общей формулы III , где р означает целое число от 1 до 4, R² означает водород или алкильную группу, а R³ означает незамещенную или замещенную арильную группу или гетероарильную группу, или R¹ означает 3-амино-1,2,4-триазол-5-карбонильную группу, Ххх⁷ означает Leu или Nle, Xxx⁸ означает Arg или Lys(iPr), Xxx⁹ означает Pro и Ххх¹⁰ означает А1а или Sar, и их соли с фармацевтически приемлемыми кислотами: способу получения этих соединений, фармацевтической композиции, обладающей свойствами антагониста LHRH, включающей в качестве активного ингредиента соединение общей формулы I; способ получения лекарственного средства для лечения гормонзависимых нарушений соединения по изобретению обладает повышенной растворимостью в воде. 4 c. и 11 з.п. ф-лы, 6 фиг., 2 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Формула изобретения

1. Соединения общей формулы I

A-Xxx¹-Xxx²-Xxx³-Xxx⁴-Xxx⁵-Xxx⁶-

-Xxx⁷-Xxx⁸-Xxx⁹-Xxx¹⁰-NH₂, (I)

в которой А означает ацетильную или 3-(4-фторфенил)пропионильную группы;

Ххх¹ означает D-Nal(1) или D-Nal(2);

Ххх²-Ххх³ означает D-Cpa-D-Pal(3) или простую связь;

Ххх⁴ означает Ser;

Ххх⁵ означает N-Me-Tyr;

Ххх⁶ означает D-Hci или остаток D-аминокислоты общей формулы (II)

где n означает число 3 или 4,

R¹ означает группу общей формулы III

где р означает целое число от 1 до 4;

R² означает водород или алкильную группу;

R³ означает незамещенную или замещенную арильную группу или гетероарильную группу,

или R¹ означает 3-амино-1,2,4-триазол-5-карбонильную группу;

Ххх⁷ означает Leu или Nle;

Ххх⁸ означает Arg или Lys(iPr);

Ххх⁹ означает Pro;

Ххх¹⁰ означает А1а или Sar,

и их соли с фармацевтически приемлемыми кислотами.

2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что солью является ацетат, трифторацетат или эмбонат.

3. Соединения по п.1 или 2, отличающиеся тем, что Ххх⁶ означает D-(3-амино-1,2,4-триазол-3-карбонил)-Lуs, сокращенно D-Lys(Atz), или D-[-N'-4-(4-амидинофенил)амино-1,4-диоксобутил]-Lуs, сокращенно O-Lys(B).

4. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что представлено формулой Ac-D-Nal(2)¹-D-Cpa²-D-Pal(3)³-Ser⁴-N-Me-Tyr⁵-D-Hci⁶-Nle⁷-Arg⁸-Pro⁹-D-Ala¹⁰-NH₂.

5. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что представлено формулой Ac-D-Nal(2)¹-D-Cpa²-D-Pal(3)³-Ser⁴-N-Me-Tyr⁵-D-Lys(Atz)⁶-Leu⁷-Arg⁸-Pro⁹-D-Ala¹⁰-NH₂.

6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представлено формулой Ac-D-Nal(2)¹-D-Cpa²-D-Pal(3)³-Ser⁴-N-Me-Tyr⁵-D-Lys(B)⁶-Leu⁷-Lys(iPr)⁸-Pro⁹-D-Ala¹⁰-NH₂.

7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представлено формулой Ac-D-Nal(2)¹-D-Cpa²-D-Pal(3)³-Ser⁴-N-Me-Tyr⁵-D-Lys(B)⁶-Leu⁷-Arg⁸-Pro⁹-D-Ala¹⁰-NH₂.

8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представлено формулой Ac-D-Nal(2)¹-D-Cpa²-D-Pal(3)³-Ser⁴-N-Me-Tyr⁵-D-Hci⁶-Nle⁷-Lys(iPr)⁸-Pro⁹-Ala¹⁰-NH₂.

9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представлено формулой Ac-D-Nal(2)^l-D-Cpa²-D-Pal(3)³-Ser⁴-N-Me-Tyr⁵-D-Hci⁶-Nle⁷-Lys(iPr)⁸-Pro⁹-Sar¹⁰-NH₂.

10. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представлено формулой Ac-D-Nal(2)¹-D-Cpa²-D-Pal(3)³-Ser⁴-N-Me-Tyr⁵-D-Hci⁶-Nle⁷-Arg⁸-Pro⁹-Sar¹⁰-NH₂.

11. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представлено формулой 3-(4-фторфенил) пропионил-D-Nal(1)¹-Ser⁴-N-Me-Tyr⁵-D-Lys(Atz)⁶-Leu⁷-Arg⁸-Pro⁹-D-Ala¹⁰-NH₂.

12. Соединение по любому из пп.1-11, отличающееся тем, что оно предназначено для получения лекарственного средства для лечения гормонзависимых опухолей, прежде всего карциномы предстательной железы или рака молочной железы, а также для лечения незлокачественных показаний, терапия которых требует подавления гормона LH-RH.

13. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста LHRH, включающая соединение по одному из пп.1-12.

14 Способ получения соединений общей формулы I по п.1, заключающийся в том, что фрагменты, состоящие из остатков Ххх^m с подходящими защитными группами, где m означает целое число от 1 до 10, а Ххх¹ ацетилирован, наращивают на твердой фазе или в растворе в общепринятых условиях, затем фрагменты на твердой фазе соединяют путем конденсации фрагментов, после чего полученные соединения общей формулы I отщепляют от твердой фазы посредством амидирования по остатку Ххх¹⁰.

15. Способ получения лекарственного средства для лечения гормонзависимых нарушений, заключающийся в том, что соединения по пп.1-12 смешивают с общепринятыми носителями или вспомогательными материалами и изготавливают в виде лекарственного средства.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35