Изобретение относится к ингибиторам тирозинкиназ типа бис-индолилсодержащих соединений формулы I где Z означает группу общей формулы II где A, B, X, Z, R¹-R¹⁰ имеют значения, указанные в формуле изобретения, а также к способу их получения и лекарственному средству на основе этих соединений. Технический результат - получение новых ингибиторов. 4 с. и 6 з. п. ф-лы, 2 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)я

Формула изобретения

1. Производные индола общей формулы

где Z означает группу общей формулы II

где А означает атом азота, кислорода или серы;

В - атом азота, кислорода или серы, при условии, что А и В не могут быть одновременно атомами кислорода;

Х означает группу общей формулы III или IV

где l и n могут означать число от 0 до 6;

m - число 1 или 2;

R¹⁴ и R¹⁵ либо оба вместе означают атом кислорода, либо R¹⁴ означает гидроксильную группу, а R¹⁵ означает атом водорода, либо R¹⁴ и R¹⁵ означают атомы водорода;

R¹⁶ означает атом водорода, алкильный остаток, замещенный галогеном, амино- или азидогруппой алкильный остаток, алкилоксиметильный остаток или замещенный алкилоксиметильный остаток;

R² и R¹³ объединены с образованием структуры общей формулы V

где пунктирная линия означает двойную или простую связь;

R¹⁶ имеет указанные выше значения;

R² и R¹³ означают одинаковые или различные остатки общей формулы VII

где пунктирная линия означает двойную или простую связь;

R¹⁶ имеет указанное выше значение;

R¹⁷ означает атом галогена или остаток общей формулы VIII

где р может быть равно 0, 1 или 2 (если р равно 0, то речь идет об ациклическом первичном амине и Y включает дополнительный атом водорода);

Y может означать атом углерода, кислорода или азота и если Y означает атом углерода или азота, то R¹⁸ означает водород или алкильный или фенильный остаток, замещенный алкильный или фенильный остаток, пиперидинил, алкоксикарбонил, аминокарбонилметил, замещенный аминокарбонилметил;

R² и R¹³ объединены с образованием структуры общей формулы IX или Х

где W означает атом углерода или азота;

q может означать число от 0 до 6;

R¹⁹ и R²⁰ могут означать водород, алкильный или замещенный алкильный остаток,

где R¹ и R⁷ могут быть одинаковыми или различными и означают водород, алкил и аминоалкил, фенилсульфонил, алкилсилилметоксиметил,

-D-глюкопиранозил или

-D-маннопиранозил,

причем R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ могут быть одинаковыми или различными и по выбору означают водород, алкил, замещенный следующими группами: алкокси, амино, галоген, циклоалкил, морфолинил, пиперидинил, пирролидинил, фенил; алкокси, алкоксиметильную группу, нитрогруппу, галоген или O-алкоксигруппу общей формулы -O-(CO)-R²¹, причем R²¹означает алкил, замещенный следующими группами: алкокси, амино, галоген, фенил, тиенил или фурил; алкокси или алкоксиметилгруппу; за исключением бис(бензотиофен)метана.

2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что они представлены общей формулой XI

где А означает атом азота;

В означает атомы азота, кислорода или серы;

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹⁴ и R¹⁵ имеют указанные выше значения.

3. Соединения по п.1 общей формулы I, отличающиеся тем, что Х означает группу общей формулы III или формулы IV по п.1, ¹ и R² означают атомы водорода, А и В означают атомы азота, a R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹⁶ имеют указанные выше значения.

4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно выбрано из группы, содержащей следующие соединения: бисиндол-2-илметан-1-он, (5-метоксииндол-2-ил)(индол-2-ил)метан-1-он, бис(5-метоксииндол-2-ил)-1-метанон, бензо[b]тиофен-2-ил(5-метокси-1Н-2-индолил)-1-метанон, 1Н-2-индолил[5-(2-морфолин-1-илэтилокси)-1Н-2-индолил]метанон, 1Н-2-индолил[5-(2-диметиламиноэтилокси)-1Н-2-индолил]метанон, [2-(1Н-2-индолил-карбонил)-1Н-5-индолил)]этаноат, [2-(1Н-2-индолилкарбонил)-1Н-5-индолил)]бутаноат, [2-(1Н-2-индолилкарбонил)-1Н-5-индолил)]-2-(N,N)-диметиламиноэтаноат, [2-(1Н-2-индолилкарбонил)-1Н-5-индолил)]-пропаноат, [2-(1Н-2-индолилкарбонил)-1Н-5-индолил)]-2-тиофенилэтаноат.

5. Соединение по одному из пп.1-4 в качестве ингибитора тирозинкиназы.

6. Соединение по одному из пп.1-4 в качестве ингибитора PDGF-рецептор-тирозинкиназы или рецептор-тирозинкиназы с родственной структурой.

7. Соединение по одному из пп.1-4, обладающее противоопухолевой активностью.

8. Лекарственное средство, обладающее ингибиторной активностью в отношении тирозинкиназы и противоопухолевой активностью, содержащее соединение по одному из пп.1-4.

9. Способ получения соединений по п.1, в которых R² и R¹³ означают остаток общей формулы V по п.1 или они объединены с образованием структуры общей формулы VII по п.1, отличающийся тем, что 2,2'-бис-1Н-индолилалкан или его производное общей формулы XI обрабатывают диброммалеинимидом

где X, R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ имеют указанные выше значения.

10. Способ получения соединений по п.1, в которых R² и R¹³ объединены с образованием структуры общей формулы IX или Х по п.1, отличающийся тем, что сначала обрабатывают диброммалеинимидом 2,2'-бис-1Н-индолилалкан или его производное общей формулы XI

где X, R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ имеют указанные выше значения,

а затем его обрабатывают первичным или вторичным амином, представленным следующими общими структурами XVI, XVII или пиперазином:

где р, q, R¹⁷ и W имеют указанные выше значения.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60

PD4A - Изменение наименования обладателя патента Российской Федерации на изобретение

Номер и год публикации бюллетеня: 19-2004

(73) Новое наименование патентообладателя:Центарис ГмбХ (DE)

Извещение опубликовано: 10.07.2004

Изобретение относится к производным бензимидазола и их использованию в терапии, в частности, для лечения или профилактики вирусных инфекций, таких как вызываемые вирусами герпеса

3'-замещенные производные нуклеозида, способ их получения (варианты), лекарственное средство, способ лечения и профилактики // 2130029

Изобретение относится к 3'-замещенному производному нуклеозида, представленному общей формулой (1), где Б представляет собой основание нуклеиновой кислоты, которое может иметь заместитель, Z представляет собой низшую алкинильную или низшую алкенильную группу, которые могут быть замещены группой, представленной общей формулой (2), в которой Ra, Rb и Rc одинаковы и представляют собой низшую алкильную или фенильную группу, R1 и R2, по отдельности, представляют собой атом водорода или бензоил и R3 представляет собой атом водорода, остаток моно- или полифосфорной кислоты или бензойной кислоты, при условии, что сахарная составляющая является рибозой, или его фармацевтически приемлемой соли

Производные индолопирролокарбазола, способы их получения и соединение // 2117671

Изобретение относится к производным индолопирролокарбазола общей формулы в которой R1 и R2 - каждый независимо H, низший алкил, низший алкенил, фенил, фенилалкил, пиридил или имидазолинил, причем каждая из групп низшего алкила, низшего алкенила, фенила, фенилалкила имеет необязательно от 1 до 5 заместителей, выбранных из карбокси, карбамоила, циано и гидроксигруппы; или группа -Y - R2, где Y - карбонил, тиокарбонил или сульфонил, и R3 - H, низший алкил, трифторметил, фенил, низшая алкокси, гидразино, амино, фениламино, карбамоил или пиридильная группа, причем низшая алкильная или фенильная группа имеют необязательно 1 - 4 заместителей таких, как гидроксигруппа, смежные гидроксигруппы, защищенные алкиленовой группой, карбокси или цианогруппа или R1 и R2 взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазинильную или пирролидинильную группу, возможно, гидроксилзамещенную низшую алкильную группу, G - пентозная или гексозная группа, X1 и X2 независимо H или галоген, OH, низшая алкокси- или бензилоксигруппа

Способ получения пиридиновых нуклеозидов // 2036199

Изобретение относится к пиримидиновым нуклеозидам, используемым в медицине, в частности, для лечения и профилактики вирусных заболеваний герпеса

5-о-тритолилметильные производные 2-дезоксинуклеозидов в качестве исходных веществ в синтезе олигонуклеотидов // 1270153

Способ получения 5-или 3-фосфоамидов моно-или олигонуклеотидов // 1049498

Способ получения йодпроизводных дезокситионуклеотидов // 988824

Производные дезокситионуклеотидов как мономеры для синтеза политиодезоксинуклеотидов и способ их получения // 910650

Способ получения моноцианэтиловых эфиров защищенных мононуклеотидов // 910649

Способ получения сульфонатов -аденозил - -метионина // 676169

Способ получения производного гематопорфирина // 2223963

Изобретение относится к химии биологически активных соединений, а конкретно к усовершенствованному способу получения производного гематопорфирина, который используется в качестве фотосенсибилизатора для фотодинамической терапии (ФДТ) злокачественных новообразований

Гидразиды в ряду бактериохлорофилла a, обладающие фотодинамической активностью, и способ их получения // 2223274

Изобретение относится к гидразидам в ряду бактериохлорофилла а общей формулы I, где R1=COCH3, CH(OH)CH3, CH=CH2; R2=H,CH3, C2H5; R3 и R4=H, CH3, Tos, и способу получения гидразидов I путем взаимодействия производных бактериохлорофилла а с дополнительным ангидридным циклом с гидразингидратом и последующей циклизации образующегося промежуточного гидразида за счет добавления в реакционную массу соляной кислоты; предлагаемые гидразиды обладают высокой фотоиндуцированной активностью; в отсутствие светового облучения гидразиды I в концентрациях, в 6-15 раз превышающих фототоксические, не влияют на рост клеточной культуры

Способ получения мезо-тетрафенилтетрабензопорфина цинка // 2215003

Ундецилоксибензоиламинозамещенные фталоцианина кобальта // 2210572

Цинковые комплексы мезоалкилзамещенных тетрабензотриазапорфинов // 2209208

Ундецилоксибензоиламинозамещенные фталодинитрилы // 2206563

Изобретение относится к новым дизамещенным фталодинитрилам, которые могут найти применение как промежуточные продукты в синтезе новых октазамещенных металлофталоцианинов, применяемых в качестве красителей, жидкокристаллических соединений, катализаторов различных процессов, одномерных проводников, материалов чувствительных элементов датчиков газов, фоточувствительных материалов для светорегистрирующих устройств

Способ получения 2, 4, 6, 8, 10, 12-гексанитро-2, 4, 6, 8, 10, 12-гексаазатетрацикло [5, 5, 0, 03,11, 05,9] додекана // 2199540

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения 2,4,6,8,10,12-гексанитро-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло-[5,5,0,03,11, 05,9] додекана, используемого в качестве высокоэффективного взрывчатого вещества

Окта-4,5-карбоксифталоцианины как фотосенсибилизаторы для фотодинамической терапии // 2193563

Изобретение относится к области медицины и касается применения окта-4,5-карбоксифталоцианинов алюминия или цинка формулы где M= AlOH, Zn, в качестве фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии

Способ получения металлсодержащих производных бактериохлорофилла, новые металлированные производные бактериохлорофилла, фармацевтическая композиция // 2193038

Изобретение относится к новому методу получения металлированных производных бактериохлорофилла для применения в методах фотодинамической терапии (PDT) и диагностики in vivo и фотодинамического уничтожения вирусов и микроорганизмов in vitro, а также к некоторым новым металлозамещенным производным бактериохлорофилла

, , , -тетраметилтриаренотетраазахлорины и способы их получения // 2188200

Изобретение относится к химии и химической технологии, а более конкретно к синтезу представителей нового класса макрогетероциклических соединений, тетраазааналогов хлорина, а именно , , , -тетраметилтриаренотетраазахлоринов

Способ получения конденсированных полициклических алкалоидов, соединения, способ индуцирования апоптоза // 2215737

Изобретение относится к способу получения конденсированных полициклических алкалоидов общей формулы I, в том числе и новых, включающему стадию циклизации азометинилида общей формулы II, где А - необязательно замещенный арил, Z - кислород, n = 1, Y -необязательно замещенный арил, W и Х вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют насыщенную или ненасыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу, возможно замещенную и возможно конденсированную с арильной, карбоциклической или гетероциклической группой