Пирролидиновые соли n-метилпиперазинодитиокарбоновой- или n- морфолинодитиокарбоновой кислоты, обладающие радиозащитной активностью
Использование: в качестве веществ, обладающих радиозащитной активностью. Сущность изобретения: продукт: пирролидиновые соли N-метилпиперазинодитиокарбоновой или N-морфолинодитиокарбоновой кислоты общей формулы I, указанной в формуле изобретения. 2 табл.
Изобретение относится к области новых биологически активных соединений.
Известен аналог в ряду солей дитиокарбоновых кислот - диметиламинодитиокарбоновая кислота, натриевая соль, обладающая радиозащитными свойствами [1]
Внутрибрюшинное введение III мышам в количестве, соответствующем 1/2 СД50 (смертельная доза вещества, вызывающая гибель 50% животных в течение 7 дней после его введения) способствует выживанию 60% облученных мышей (РЗЭ 60% ), при введении III в дозе, равной СД16 РЗЭ 35% при 99% гибели в контроле. При введении III в радиозащитной дозе, соответствующей 1/2 СД16, не наблюдалось существенного влияния на радиорезистентность мышей по критерию выживаемости. Таким образом, III проявляет существенную радиозащитную активность лишь при высоких дозах (1/2 СД50) и в течение короткого времени при введении до облучения за 5 мин. Целью настоящего изобретения является создание соединения, обладающего преимуществом перед III высоким радиозащитным эффектом и пролонгированным действием. Поставленная цель достигнута синтезом пирролидиновых солей N-метилпиперазинодитиокарбоновой кислоты (I) и N-морфолинодитиокарбоновой кислоты (II). Соединение (I) получено по схеме 1 взаимодействием N-метилпиперазина с сероуглеродом с образованием N-метилпиперазинодитиокарбоновой кислоты. Реакцией последней с пирролидоном получена N-метилпиперазинодитиокарбоновая кислота, пирролидиновая соль (I). 
Соединение II получить по схеме I не удалось в связи с неустойчивостью морфолинодитиокарбоновой кислоты. Соединение II получено замещением катиона морфолина на катион пирролидина у морфолиновой соли N-морфолинодитиокарбоновой кислоты (схема II) 
Строение соединений подтверждено данными ПМР-спектра: для соединения I наблюдается уширенный дублет триплетов восьми протонов пиперазинового цикла в области 2,5 м.д. и 3,1 м.д. сингет трех протонов метильной группы пиперазинового кольца в области 2,25 м.д. мультиплет четырех Hb протонов пирролидинового цикла в области 3,5 3,8 м.д. и мультиплет четырех H
протонов в области 1,8 2,0 м.д. У соединения II в ПМР-спектре наблюдается дублет мультиплетов восьми протонов морфолинового цикла в области 3,2 м.д. и 3,7 м.д. и мультиплет четырех Hb протонов пирролидинового цикла в области 3,5 3,8 м.д. мультиплет четырех H протонов в области 1,8 2,0 м.д. ПМР-спектры записаны на приборе Perkin-Elmer 12В (60 МГц) в ДМСО-d6. Химические сдвиги приведены в шкале d относительно внутреннего стандарта ТМС. Противолучевую активность и токсичность определяли на мышах-самцах линии BALB 3 4-месячного возраста. Острую токсичность определяли по реакции животных на введение вещества и их гибели в течение 7 дней. Данные зависимости гибели мышей от дозы препарата отработаны пробит методом и вычислены для I: СД16 1,15 mМ/кг (283,5 мг/кг); СД50 1,28 mМ/кг (316,4 
28,9 мг/кг); СД84 2,68 mМ/кг (663,3 мг/кг); для II: СД16 1,0 mМ/кг (258,0 мг/кг); СД50 1,5 mМ/кг (352 мг/кг); СД84 1,9 mМ/кг (443,0 мг/кг). Противолучевую активность веществ оценивали по проценту выживших мышей к 30 сут после облучения, их средней продолжительности жизни (СПЖ), величине ФИД (отношение вычисленных пробитметодом доз, дающих 50%-ную гибель животных, опытной и контрольной групп). Вещества вводили внутрибрюшинно в виде водного раствора для соединения I и в виде раствора твин-вода (1:9) для соединения II из расчета 0,2 мл на 20 г веса мыши. Испытаны дозы веществ, равные 1/2 СД16, при введении за 15 120 мин до облучения. Мышей облучали гамма-лучами 137Cs дозами от минимально летальных (7,4 и 7,7 Гр) до абсолютно смертельных, приближающих СПЖ к уровню "кишечного" синдрома гибели (8,0 и 8,3 Гр). Установка "Игур", мощность дозы 0,98 1,02 Гр/мин. Как следует из таблицы, N-метилпиперазиндитиокарбоновая кислота, пирролидиновая соль (I) защищает около 80% летально облученных мышей, существенно увеличивает СПЖ: 29,3 сут против 9,6 сут в контроле. Эффект вещества длителен: при введении вещества и за 2 ч до облучения его радиозащитное действие велико (РЗЭ 71,4%). Максимальный эффект проявляется через 60 мин после введения вещества I (РЗЭ 89%). ФИД вещества по выживанию мышей составляет 1,17, по клеточности костного мозга на 4 сут (время максимального опустошения) 1,48; терапевтический индекс 2,2, протекторный индекс 4. N-Морфолинодитиокарбоновая кислота, пирролидиновая соль (II) также обладает высоким радиозащитным действием: 85% мышей выживает при облучении абсолютно смертельной дозой, СПЖ увеличивается до 19,5 сут, против 9,6 в контроле. Эффект вещества II более кратковременный, по сравнению с веществом I, он проявляется при введении за 15 30 мин. Максимальный радиозащитный эффект отмечен через 30 мин после введения при всех испытанных дозах облучения. ФИД составляет 1,22. Для сравнения приведен применяемый в медицинской практике Меркамин [2] Он защищает 85% мышей при введении за 15 мин и большей дозе, чем I и II (табл. 1). Кроме того, соединения I и II испытаны на противолучевую активность при сверхлетальных дозах облучения, обуславливающих "кишечную" гибель организма: 9, 10, 11, 12 Гр. Вещества вводили мышам внутрибрюшинно в дозе, составляющей 1/2 СД16. В качестве стандарта был взят МЭА-гидрохлорид. Предварительно были определены уровни "кишечной гибели" мышей-самцов линии BALB: дозы облучения в интервале от 9,5 до 10,5 Гр составляли ЛД95-99,5; 10,5 Гр - ЛД95-99/4, т. е. гибель 95 99% облученных мышей в течение 5 или 4 сут. Об эффективности соединений судили по 5-дневной выживаемости мышей, средней продолжительности жизни (СПЖ), динамике их гибели, фактору изменения дозы (ФИД). Как следует из табл. 2 сроки гибели мышей смещались до 7 15 сут в зависимости от дозы облучения, относительно 4 5 сут в контроле. Исследования проведены на 230 мышах-самцах линии BALB 2,5 3-месячного возраста, массой 22 24 г. Значительный практический интерес представляет выраженная защита соединения I в диапазоне сверхлетальных доз при введении за 2 ч до облучения (табл. 2). Пример 1 N-Метилпиперазинодитиокарбоновая кислота, пирролидиновая соль (I) 1. К спиртовому раствору метилпиперазина 10 г (0,1 г/мол), растворенного в 40 мл этанола при охлаждении в несколько приемов приливают 6 мл сероуглерода (0,1 г/мол) при энергичном встряхивании. Сразу же наблюдается разогрев и обильное выпадение в осадок желтого продукта. После охлаждения льдом осадок N-метилпиперазинодитиокарбоновой кислоты отфильтровывают, промывают холодной водой. Выход 3,2 г (90% ). Бесцветный кристаллический продукт кристаллизуют из воды. Найдено C 40,7; H 6,7; N 16,0; S 36,2 C6H12N2S2Вычислено C 40,9; H 6,9; N 15,9; S 36,4. 2. 1,8 г (0,01 г/мол) N-метилпиперазинодитиокарбоновой кислоты суспендируют в 25 мл этанола и добавляют 0,9 мл (0,015 г/мол) пирролидина. Реакционную массу нагревают на водяной бане в течение 2,5 ч. Наблюдается постепенное растворение осадка. В конце нагрева проводят горячую фильтрацию раствора. При охлаждении в ледяной бане выпадает в осадок бесцветный кристаллический продукт реакции. Кристаллизируют из изопропанола. Выход 1,7 г (65% ). Tпл. 164 166oC. Найдено C 48,6; H 8,5; N 16,7; S 25,9 C10H21N3S2
Вычислено C 48,5; H 8,5; N 16,7; S 26,2
Пример 2
N-Морфолинодитиокарбоновая кислота, пирролидиновая соль (II)
2,5 г (0,01 г/мол) морфолинодитиокарбоновой кислоты, морфолиновой соли суспендируют в 30 мл эталона и добавляют 0,8 мл (0,01 г/мол) пирролидина. Реакционную массу нагревают на водяной бане в течение 2 ч. Наблюдается постепенное растворение осадка. В конце нагрева проводят горячую фильтрацию раствора и частично упаривают на водяной бане. При охлаждении льдом выпадает в осадок бесцветный, кристаллический продукт реакции, который кристаллизуют из изопропанола. Выход 1,4 г (58%). Tпл. 158 159oC
Найдено C 46,1; H 7,7; N 11,8; S 27,1 C9H18N2S2O
Вычислено C 46,1; H 7,7; N 12,0; S 27,4)
Формула изобретения
где I
II
обладающие радиозащитной активностью.
РИСУНКИ
Рисунок 1
Похожие патенты:
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, касается (l)-(-)-2(аминокарбонил)-N-(4-амино-2,6-дихлорфенил) -4-[5,6-бис(4-фторфенил)пентил]-1-пиперазинацетамида, его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли или гидрата и способа его получения
Изобретение относится к области синтеза новых биологически активных соединений
Изобретение относится к новым производным арилалкиламинов, а также к содержащей их фармкомпозиции, которая может найти применение при патологиях, в которых задействована система нейрокининов
Изобретение относится к способу получения производных общей формулы (I), который позволяет улучшить выход этих продуктов
Изобретение относится к области органического синтеза и касается способа получения новых производных N-арилпипе- разиналканамида
Изобретение относится к новым циклическим иминопроизводным общей формулы В Х А Y E (I) где А 2-пирролидинон или пирролин-2-он, незамещенные или замещенные остатками R1 и R2, где R1 означает фенил, незамещенный или замещенный карбоксилом, метоксикарбонилом, аминокарбонилом, метиламинокарбонилом, этиламинокарбонилом, диметиламинокарбонилом, метансульфониламиногруппой или ацетаминогруппой, алкил с 1-4 атомами углерода, замещенный двумя фенильными группами, циклогексилом, нафталом или фенилом, незамещенным или замещенным фтором, хлором, бромом, гидроксилом, алкилом с 1-4 атомами углерода, алкоксилом с 1-4 атомами углерода, фенилом, фенилметилом, бензилоксигруппой, метилсульфенилом, метилсульфонилом, трифторметилом, двумя атомами хлора, двумя метоксильными группами, алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, метоксилом или феноксигруппой, причем указанные заместители не находятся в положении I, если R1 связан с атомом азота цикла А; метил, замещенный винилом, карбоксилом, метоксикарбонилом, аминокарбонилом, метиламинокарбонилом, этиламинокарбонилом, диметиламинокарбонилом, бензиламинокарбонилом, пирролидинокарбонилом, пиперидинокарбонилом или морфолинокарбонилом; или карбонил, замещенный метилом, фенилом, метоксиметилом, аминогруппой, метиламиногруппой, этиламиногруппой, ами- нометилом, диметиламиногруппой, карбоксилом, метоксикарбонилом или диметиламинокарбонилом, если R1 не связан с атомом азота цикла А; или сульфонил, замещенный метилом, диметиламиногруппой, фенилом или метоксифенилом, если R1 не связан с атомом углерода, смежным с атомом азота цикла А, R2 алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом; В амино, аминометил и амидино, незамещенные или замещенные у одного атома азота бензилом, гидроксилом, метоксигруппой, цианогруппой, одной или двумя алкильными группами с 1-4 атомами углерода, алкоксикарбонилом с общим числом атомов углерода 2-5, бензилоксикарбонилом, фенилоксикарбонилом или бензоилом, или два атома азота амидиногруппы связаны между собой при помощи этиленовой группы, циано, триметиламмонио, гуанидино или гуанидинометил; Y-E неразветвленный алкил с 2-5 атомами углерода, замещенный карбоксилом, метоксикарбонилом или метилом, замещенным винилом, аллилом, 1,2-диоксиэтилом, карбоксилом, фосфоногруппой, 0-метилфосфоногруппой, 0,0-диметилфосфоногруппой, оксиметилом, алкоксикарбонилом с общим числом атомов углерода 2-7, диметиламинокарбонилметоксикарбонилом, (2-морфолиноэтил)-оксикарбонилом, [2-(2- оксо-1-пирролидинил)-этил-]оксикарбонилом, фенилалкоксикарбонилом с 1-3 атомами углерода в алкоксильной группе, причем фенил может быть замещен одной или двумя метоксильными группами, пиридилметилоксикарбонилом, аминокарбонилом, незамещенным или замещенным алкилом с 1-4 атомами углерода, бифенилоксигруппой, замещенной карбоксилом, карбоксиметилом или метоксикарбонилметилом, причем кратчайшее расстояние между указанными заместителями и первым атомом азота остатка В составляет по крайней мере 10 связей; Х группа формулы -Х1 Х2 Х3 Х4 Х5, где Х1 означает связь, метилен или этилен, причем если метилен не связан с атомом азота цикла А, то между метиленом и смежным остатком Х2 может находиться атом кислорода или серы, сульфонил имино, -N(COCH3)-, -N(SO2CH3)-, -N(бензил)-, -СОNH-, -NH-CO- или -NH-SO2-, или между метиленом и смежным остатком Х2 может находиться имино, -N(бензил)- или -NH-CO-, причем Х1 связан с остатком А, а Х5 с остатком В; Х2 неразветвленный алкилен с 2-4 атомами углерода, алкенилен с 2 или 3 атомами углерода, причем двойная связь не должна быть смежной с гетероатомом, фенилен, незамещенный или замещенный фтором, хлором, бромом, метилом, этилом, трифторметилом, нитрогруппой, ацетаминогруппой, метансульфониламиногруппой, метилсульфонилом, метилсульфинилом, метилсульфенилом, двумя метильными группами, циклоалкилен с 4-7 атомами углерода или бициклоалкилен с 7 атомами углерода; Х3 связь, -СО-, -СO-NH- или -NHCO-, если за Х3 непосредственно не следует гетероатом или тройная связь остатка В, причем -СО-, -CONH- и -NHCO- не могут быть смежными с алифатической двойной связью остатка Х2, или атом кислорода, сульфенил, сульфинил, сульфонил, оксиметилен, имино или сульфонилимино, если Х2 не имеет алифатической двойной связи на конце и за Х3 непосредственно не следует гетероатом или насыщенный атом углерода остатка В; Х4 связь, неразветвленный алкилен с 1-5 атомами углерода, фенилен, незамещенный или замещенный фтором, хлором или метилом, циклоалкилен с 4-7 атомами углерода; Х2 вместе с Х3 и Х4 образует неразветвленный алкилен с 3-6 атомами углерода, фенантренилен и нафтилен, которые могут быть полностью или частично гидрированы, флуоренилен, в котором метилен может быть заменен на оксиметилен или карбонил, инданилен, инданиленметилен или спироалкилен с 8-11 атомами углерода; Х5 связь
Способ получения гетероциклических кетонов // 1678207
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 7-[N-1-(S)-карбоэтокси-3-фенилпропил-(S)-аланил]-1,4 -дитиа-7-азаспиро (4, 4) нонан-8-Y-(S)-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей, являющихся ингибитором для снижения высокого кровяного давления и кардиососудистых нарушений
