Способ получения замещенных 3-аминопиперидинов

 

Использование: в медицине в качестве противовоспалительного препарата. Сущность изобретения: продукты - замещенные 3-аминопиперидины ф-лы I, где R¹-фенил или замещенный фенил, C₃-C₇ - циклоалкокси, гидрокси, амино C₁-C₄-алкиламино- C₁-C₄-алкил, фенилокси, нафтил, тиенил, хинолил, R²-фенил. Реагент 1: аминопиперидин ф-лы II, где R²-фенил. Реагент 2: альдегид ф-лы R¹CHO. Условия реакции: в среде растворителя в присутствии восстановителя: 9 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новым способам стереоселективного получения производных замещенных пиперидинов.

Замещенные пиперидины и родственные соединения, которые могут быть получены способами настоящего изобретения, являются антагонистами по отношению к рецептору субстанции P, а поэтому они могут быть использованы при лечении заболеваний, связанных с избыточным количеством субстанции P.

Субстанция P представляет собой природный ундекапептид, принадлежащий к пептидам семейства тахикининов, которые получили название благодаря своему быстрому стимулирующему воздействию на ткани гладких мышц. В частности, субстанция P представляет собой фармакологически активный нейропептид, который продуцируется у млекопитающих (впервые он был выделен из кишок) и имеет характерную аминокислотную последовательность, проиллюстрированную D.F.Veber и др. в патенте США N 4680283.

Широкое участие субстанции P и других тахикининов в патофизиологии большого числа заболеваний достаточно подробно отражено в литературе. Например, было показано, что субстанция P причастна к трансмиссии боли и мигрени (см., B. E. B. Sandberg и др. , Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 25, р. 1009 (1982)), а также к нарушениям центральной нервной системы, таким, как тревожные состояния и шизофрения; к респираторным и воспалительным заболеваниям, таким как астма и ревматоидный артрит соответственно; к ревматическим заболеваниям, таким как фиброз, и к заболеваниям желудочно-кишечного тракта, таким как язвенный колит и болезнь Крона, и т.п. (см. D.Regoli в "Trends Cluster Headache", изд. Sicnteri и т.п. Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, р. 85-95).

Некоторые замещенные пиперидины и родственные им соединения, которые могут быть получены способами настоящего изобретения, заявлены в патентной заявке PCT (PCT/US 90/00116), поданной 4 января 1990; в заявке на патент США рег. N 07/717943, поданной 20 июня 1991, и в заявке на патент США рег. N 07/724268, поданной1 июля 1991 года под названием "3-Aminopiperidine Derivatives and Related Nitrogen Containing Hetercycles" ("3-аминопиперидиновые производные и родственные азотсодержащие гетероциклы"), причем все эти заявки и настоящая заявка имеют общего правоприемника. Другие способы получения указанных соединений упоминаются в заявке на патент США, поданной 27 ноября 1991 г и озаглавленной "Preparation of Substitited Piperidines" ("Получение замещенных пиперидинов"), причем указанная заявка и настоящая заявка имеют общего правоприемника.

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы: где R¹ представляет собой арил, выбранный из инданила, фенила и нафтила; гетероарил, выбранный из тиенила, фурила, пиридина и хинолила, и циклоалкил, имеющий 3-7 атомов углерода, где каждая из указанных арильных и гетероарильных групп может быть необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, а указанная (C₃-C₇)-циклоалкильная группа может быть необязательно замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из хлоро; фторо; бромо; иодо; нитро; (C₁-C₁₀)-алкила, необязательно замещенного 1-3 фторо-группами; (C₁-C₁₀)-алкокси-группы, необязательно замещенной 1-3 фторо-группами; амино; (C₁-C₁₀)-алкила-S-; (C₁-C₁₀)-алкила ; (C₁-C₁₀)алкила- SO₂; фенила; фенокси; (C₁-C₁₀) алкил-SO₂NH-; (C₁-C₁₀)алкил-SO₂NH- (C₁-C₁₀)алкила-; (C₁-C₁₀)алкил-амино-ди(C₁-C₁₀)алкила-; циано; гидрокси; циклоалкокси с 3-7 атомами углерода; (C₁-C₆)-алкиламино; (C₁-C₆)-диалкиламино; и (C₁-C₁₀) алкил , где атомы азота указанных амино- и (C-C)-алкиламино-групп могут быть необязательно защищенными соответствующей защитной группой, а R² представляет собой тиенил, бензгидрил, нафтил или фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из хлоро-, бромо-, фторо-, иодо-, циклоалкокси-групп, имеющих 3-7 атомов углерода; (C₁-C₁₀) алкила, необязательно замещенного 1-3 фторо-группами, и (C₁-C₁₀) алкокси, необязательно замещенной 1-3 фторо-группами; причем указанный способ заключается в том, что соединение формулы: где R¹ определен выше, подвергают реакции либо (a) с соединением формулы , где R¹ определен выше, а X является уходящей группой (например, хлоро, бромо, иодо, или имидазолом), с последующей обработкой полученного амида восстановительным агентом, либо (b) с соединением формулы R¹CHO, где R¹ определен выше, в присутствии восстановительного агента, либо (c) с соединением формулы R¹CH₂X, где R¹ определен выше, а X является уходящей группой (например, хлоро, бромо, иодо, мезилатом или тозилатом).

Используемый в настоящем описании термин "галогено" относится к хлоро-, бромо-, фторо- или иодо-группам.

Соединения формулы I имеют хиральные центры, а поэтому существуют в различных энантиомерных формах. Представленная выше формула I включает в себя все оптические изомеры указанных соединений и их смеси.

Настоящее изобретение также относится к способу получения формулы I, представленной выше, где R¹ и R² являются такими, как они были определены выше, заключающемуся в том, что соединение формулы IV, представленной выше, где R² являются таким, как он был определен выше, подвергают реакции с соединением формулы R¹CHO, где R¹ определен выше, в присутствии осушителя или с использованием устройства, предназначенного для азеотропного удаления образующейся воды, в результате чего получают амин формулы: где R¹ и R² определены выше, который затем подвергают реакции с восстановительным агентом и получают соединение формулы I, представленной выше, где R¹ и R² являются такими, как они были определены выше.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы I, представленной выше, где R¹ и R² определены выше, заключающемуся в том, что соединение формулы
где R² определен выше,
подвергают реакции восстановления с получением соединения формулы IV, приведенной выше, где R² является таким, как он был определен выше, и с последующим превращением полученного таким образом соединения формулы IV в соединение формулы I с использованием одной из вышеописанных процедур.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы I, приведенной выше, где R¹ и R² определены выше, заключающемуся в том, что соединение формулы

подвергают реакции с водородом в присутствии катализатора, содержащего металл, и получают соединение вышеуказанной формулы IV, где R² определен выше, которое затем превращают в соединение формулы I, используя одну из вышеуказанных процедур.

Способы и продукты настоящего изобретения проиллюстрированы в реакционной схеме, приведенной ниже. В этой реакционной схеме, а также в приведенных ниже рассуждениях, формулы I, II, III, IV и заместители R¹, R² и X являются такими, как они были определены выше, если это не оговорено особо.

Реакцию соединения формулы IV с соединением формулы R¹CHO с получением соединения формулы I обычно осуществляют в присутствии восстанавливающего агента, такого как цианоборогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия, борогидрид натрия; водорода и металлического катализатора, цинка и соляной кислоты или муравьиной кислоты при температуре от около -60^oC до около 50^oC. Подходящими инертными растворителями для данной реакции являются низшие спирты (например, метанол, этанол и изопропанол), уксусная кислота и тетрагидрофуран (ТГФ). Предпочтительно, если растворителем является уксусная кислота; температура составляет 25^oC; восстанавливающим агентом является триацетоксиборогидрид натрия. Эта реакция приводит к образованию соединения, в котором присоединение боковой цепи CH₂R¹ у 3-аминогруппы происходит селективно, а изомер формулы I является единственным выделенным продуктом.

Альтернативно реакция соединения формулы IV с соединением формулы R¹CHO может быть осуществлена в присутствии осушающего агента или с использованием устройства, предназначенного для азеотропного удаления образовавшейся воды, с получением имина формулы:

и последующей реакцией этого имина с восстановительным агентом, описанным выше, предпочтительно с триацетоксиборогидрида натрия, приблизительно при комнатной температуре. Получение имина обычно осуществляют в инертном растворителе, таком как бензол, ксилол или толуол, предпочтительно в толуоле, при температуре от около 25^oC до около 110^oC, а предпочтительно примерно при температуре перегонки растворителя. Подходящими системами осушителя/растворителя являются тетрахлорид титана/дихлорметан, изопропоксид титана/дихлорметан и молекулярные сита/ТГФ. Предпочтительной системой является тетрахлорид титана и дихлорметан.

Реакцию соединения формулы IV с соединением формулы R¹CH₂X в основном проводят в инертном растворителе, таком как дихлорметан или ТГФ, предпочтительно в дихлорметане, при температуре от около 0^oC до около 60^oC, предпочтительно при около 25^oC.

Реакцию соединения формулы IV с соединением формулы в основном проводят в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ) или дихлорметан, при температуре от около -20^oC до около 60^oC, а предпочтительно в дихлорметане при около 0^oC. Восстановление полученного имида осуществляют путем обработки восстанавливающим агентом, таким как комплекс диметилсульфида бора, алюмогидрид лития или гидрид диизобутилалюминия, в инертном растворителе, таком как этиловый эфир или ТГФ. Реакционная температура составляет в пределах от около 0^oC и примерно до температуры перегонки растворителя. Предпочтительно, если реакцию восстановления осуществляют с использованием комплекса диметилсульфата бора с ТГФ при температуре около 60^oC.

Реакцию восстановления пиридина формулы II до соответствующего пиперидина формулы IV в основном проводят с использованием либо натрия в спирте, либо алюмогидрида лития/трихлорида алюминия; электрическое восстановление или гидрогенизацию осуществляют в присутствии катализатора, содержащего металл. Восстановление с использованием натрия обычно проводят в кипящем спирте, предпочтительно бутаноле, при температуре от около 20^oC и примерно до температуры перегонки растворителя, а предпочтительно при около 120^oC. Восстановление с использованием алюмогидрида лития/трихлорида алюминия обычно проводят в эфире, ТГФ или диметоксиэтане, предпочтительно в эфире, при температуре от около 25^oC до около 100^oC, а предпочтительно при комнатной температуре. Электролитическое восстановление осуществляют предпочтительно при комнатной температуре, но приемлемыми также являются температуры от около 10^oC до около 60^oC.

Предпочтительным способом восстановления является гидрогенизация в присутствии металлсодержащего катализатора. Подходящими катализаторами являются палладий, никель, окись платины и родий. Предпочтительным катализатором гидрирования является платинированный уголь. Реакционная температура может варьироваться в пределах от около 10^oC до около 50^oC , а предпочтительно температура реакции составляет около 25^oC. Гидрогенизацию обычно проводят при давлении от около 1,5 атм до около 4 атм, а предпочтительно при около 3,0 атм, в подходящем инертном растворителе, таком как уксусная кислота или низший спирт, а предпочтительно в метаноле, в присутствии стехиометрического количества хлороводорода. Если восстановление осуществляют посредством гидрогенизации в присутствии металлсодержащего катализатора, то выделяют исключительно соединение цис-конфигурации, и в противоположность 2-фенильной части пиридиновое кольцо восстанавливают селективно.

Получение соединений формулы IV из соответствующих соединений формулы III осуществляют, как описано выше, путем обработки соединений формулы III водородом в присутствии металлсодержащего катализатора, такого как платина или палладий. Обычно такую реакцию проводят в инертном растворителе, таком как уксусная кислота или низший спирт, при температуре от около 0^oC до около 50^oC. Альтернативно соединения формулы III могут быть обработаны растворяющимся металлом, таким как литий или натрий, в аммиаке при температуре от около -30^oC до около -78^oC, или форматной солью в присутствии палладия, или циклогексеном в присутствии палладия. Предпочтительно соединения формулы III обрабатывают водородом в присутствии палладированного угля в смеси метанола и этанола в воде, или метанола и этанола, содержащей соляную кислоту, при температуре около 25^oC. Если соединения формулы III обрабатывают водородом в присутствии металлсодержащего катализатора, то единственными выделенными продуктами являются нужные соединения формулы IV. При этом отсутствуют продукты, образующиеся в результате альтернативного бензильного положения пиперидинового кольца (т.е. связи между азотом в положении 1 и углеродом в положении 2).

Исходными материалами формулы , R¹CHO и R¹CH₂X, используемыми в вышеуказанных реакциях, являются либо коммерчески доступные материалы, либо материалы, полученные из коммерческих материалов путем стандартных преобразований, хорошо известных специалистам в данной области.

В каждой из вышеуказанных реакций, где одно пиперидиновое производное превращают в другое пиперидиновое производное (т.е. III _ IV и IV _ I), абсолютная стереохимия у углеродов в положениях 2 и 3 пиперидинового кольца сохраняется. Поэтому для каждой из указанных реакций, рацемическая смесь или чистый энантиомер могут быть получены с использованием соответствующего исходного материала, имеющего такую же стереохимию.

Разделение рацемической смеси соединения формулы I с получением (+) энантиомера указанного соединения, обычно осуществляют с использованием инертного растворителя, такого как метанол, этанол или изопропанол, а предпочтительно изопропанол. Это разделение предпочтительно проводить путем смешивания рацемической смеси соединения формулы I и (R)-(-)-миндальной кислоты в изопропаноле, и размешивания этой смеси с образованием преципитата, оптически обогащенного солью миндальной кислоты. Затем оптически обогащенный преципитат дважды перекристаллизовывают из изопропанола, после чего перекристаллизованный преципитат превращают в свободное основание оптически чистого соединения формулы I путем его распределения между дихлорметаном и водным основанием, таким как гидроксид натрия, бикарбонат натрия или бикарбонат калия, а предпочтительно гидроксид натрия, либо путем размешивания спиртового раствора соли с основной ионообменной смолой. Свободное основание, которое растворяется в метиленхлориде, может быть затем превращено в соответствующую соль соляной кислоты. Выделение манделата может быть осуществлено при температуре от около 0^oC до около 40^oC. Предпочтительной является температура около 25^oC.

В каждой из реакций, обсуждаемых или проиллюстрированных выше, давление не является критическим параметром, если только это не оговорено особо. Обычно приемлемым является давление от около 0,5 атм до около 5,0 атм, из соображений удобства предпочтительным является давление окружающей среды, т.е. около 1 атм.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли обнаруживают антагонистическую активность по отношению к рецептору субстанции P, а поэтому они могут быть использованы для лечения и предупреждения широкого ряда клинических состояний, где для успешного осуществления указанного лечения или предупреждения требуется снижение уровня нейротрансмиссии, опосредованной субстанцией Р. Такими состояниями являются воспалительные заболевания (например, артрит, псориаз, астма и воспалительные заболевания кишечного тракта), тревожные состояния, депрессия, или дистимия, колиты, психозы, боли, аллергии, такие как аллергические экземы и риниты, хроническая обструкция дыхательных путей, нарушения, связанные с повышенной чувствительностью, такие как отравления; нарушения, связанные с сужением кровеносных сосудов, такие как стенокардия, мигрень и болезнь Рейно; фиброз и коллагеноз, например склеродермия и эозинофильный фасциолез; симпатическая рефлекторная дистрофия, например плечевой синдром; наркомании, например хронический алкоголизм; соматические расстройства, связанные со стрессами; периферические невропатии, невралгия, невропатологические расстройства, такие как болезнь Альцгеймера; деменция, связанная со СПИДом, диабетическая невропатия и рассеянный склероз; нарушения, связанные с повышением или подавлением иммунитета, например системная красная волчанка, и ревматические заболевания, такие как фиброз. Поэтому указанные соединения могут быть легко адаптированы для использования их в качестве антагонистов к рецептору субстанции P в целях регулирования и/или лечения любого из вышеуказанных клинических состояний у млекопитающих, включая человека.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть введены перорально, парентерально или путем наружного применения. Наиболее предпочтительно, если суточная доза указанных соединений составляет от около 5,0 мг до около 1500 мг, хотя эта доза может варьироваться в зависимости от веса и состояния пациента, а также от конкретного способа введения. Однако наиболее предпочтительный интервал используемых доз составляет от около 0,07 мг до около 21 мг в день.

Приведенные ниже примеры лишь иллюстрируют способы и соединения настоящего изобретения, но не ограничивают его объема.

Как указывалось выше, исходные материалы, используемые в реакциях настоящего изобретения, являются либо коммерческими продуктами, либо могут быть получены из коммерчески доступных материалов путем осуществления стандартных трансформаций, хорошо известных специалистам в этой области. В приведенной таблице показано получение альдегидов формулы R¹CHO, используемых в примерах. Стандартные трансформации, используемые для получения указанных альдегидов, идентифицированы одной или несколькими строчными буквами в колонке таблицы, озаглавленной "реакционная последовательность". Значения этих букв указаны в ключе, приведенном ниже.

Реагенты для получения R¹CHO в соответствии со стандартными реакционными схемами:
a) Cl₂CHOCH₃, TiCl₄;
b) Диметилсульфат;
c) Br₂/HOAc;
d) Циклопентилбромид;
e) Метилиодид;
f) Ацетилхлорид;
g) NaOCH₂CF₃;
h) Никелевый катализатор Ренея, HCO₂H;
i) SeO₂;
j) 1) Карбонилдиимидазол, 2) N,O-диметилгидроксиламин, 3) диизобутилалюминия гидрид;
k) BBr₃;
l) т-Бутилхлорид/AlCl₃;
m) Cl₂CHOCH₃/AlCl₃;
n) Этилиодид;
p) ClF₂CH;
q) Изопропилбромид;
r) H₂, Pd/C, HCHO;
c) 1) Метанол/HCl, 2) метилсульфонилхлорид, 3) метилиодид, 4) диизобутилалюминия гидрид, 5) MnO₂;
t) Комплекс метилсульфида бора; монопероксифталевая кислота, гексагидрат соли магния; H₂-Pd/BaSO₄.

Пример 1. (+)-(2S,3S)-3-Амино-2-фенилпиперидин.

В сосуд помещали 9 г 10%-ного палладированного угля, 180 мл метанола, 275 мл этанола, 6,5 мл концентрированной соляной кислоты и 9 г гидрохлорида (2S, 3S)-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидина. Полученную смесь встряхивали в атмосфере водорода (40 фунт/кв.дюйм = 275,76 кПа) в течение ночи, затем к этой системе добавляли еще 9 г катализатора, и смесь встряхивали в атмосфере водорода в течение 1 дня. После этого смесь разбавляли водой (250 мл), фильтровали через диатомовую землю (целит) (торговая марка), и целит тщательно промывали водой. Затем фильтрат концентрировали до получения объема примерно 600-700 мл, подщелачивали концентрированным водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали хлороформом, а экстракты хлороформа высушивали сульфатом натрия и концентрировали, в результате чего получали 4,4 г целевого соединения в виде бесцветного маслообразного вещества.

[_D] (HCl соль) = + 62,8^o (c = 0,46, метанол (CH₃OH)).

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,68 (м, 4H); 2,72 (м, 1H); 2,94 (шир. с, 1H); 3,16 (м, 1H); 3,80 (д, 1H, J=3); 7,24 (м, 5H).

ВРМС для C₁₁H₁₆N₂ (высокоразрешающая масс-спектроскопия): вычислено: 176,1310; найдено: 176,1309.

Вычислено для C₁₁H₁₆N₂2HCl1/3H₂O: C 51,78; H 7,36; N 10,98.

Найдено: C 51,46; H 7,27; N 10,77.

Пример 2. (+)-(2S,3S)-3-(2,5-Диметоксибензиламино)-2-фенилпиперидин.

В круглодонную колбу в атмосфере азота помещали 600 мг (3,4 мМ) (+)-(2S, 3S)-3-амино-2-фенипиперидина, 8 мл уксусной кислоты и 622 мг (3,7 мМ) 2,5-диметоксибензальдегида, и полученную смесь перемешивают 30 мин. Затем к этой системе добавляли 1,58 (7,5 мМ) триацетоксиборогидрида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После смесь концентрировали, подкисляли 1М водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали метиленхлоридом. Экстракты метиленхлорида промывали водой и экстрагировали 1М водным раствором соляной кислоты. Затем экстракты соляной кислоты подщелачивали 1М водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали метиленхлоридом. Экстракты метиленхлорида осушали сульфатом натрия и концентрировали, в результате чего получали 528 мг бесцветного маслообразного вещества. Это маслообразное вещество растворяли в метиленхлориде, и к полученному раствору добавляли эфир, насыщенный хлороводородом. Полученное белое твердое вещество собирали путем фильтрации и перемешивали в изопропаноле при 60^oC в течение 2 ч. В результате фильтрации получали 414 мг целевого соединения в качестве гидрохлорида. Дополнительный материал (400 мг) получали путем экстрагирования исходного основного слоя с добавлением метиленхлорида, осушкой сульфатом натрия и концентрирования.

[_D] (HCl-соль) = + 60,5^o (c = 0,58, CH₃OH).

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,38 (м, 1H); 1,58 (м, 1H); 1,88 (м, 1H); 2,13 (м, 1H); 2,78 (м, 2H); 3,25 (м, 1H); 3,36 (д, 1H, J=18); 3,44 (с, 3H); 3,62 (д, 1H, J=18); 3,72 (с, 3H); 3,88 (д, 1H, J=3); 6,62 (м, 3H); 7,24 (м, 5H).

МС: m/z 326.

Вычислено для C₂₀H₂₆N₂O₂2HCl0,25H₂O: C 59,48; H 7,11; N 6,93.

Найдено: C 59,33; H 6,91; N 7,23.

Пример 3. Цис-амино-2-фенилпиперидин.

В сосуд помещали 2,65 г (15,6 мМ) 3-амино-2-фенилпиперидина, 10,6 г 5%-ного платинированного угля и 106 мл 1,5 М HCl в метаноле. Смесь встряхивали в атмосфере водорода (прибл. 40 фунт/кв.дюйм = 275,76 кПа) в течение 2,5 ч. После этого к системе добавляли воду, смесь фильтровали через слой диатомовой земли, после чего этот слой промывали примерно 700 мл воды. Полученный фильтрат подщелачивали с использованием твердого гидроксида натрия и экстрагировали двумя порциями дихлорметана. После этого объединенные органические фракции промывали водой, осушали сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе, в результате чего получали 2,4 г целевого соединения в виде желтого маслообразного вещества.

Элементный анализ для CH₁₁H₁₆N₂O0,25H₂O:
Вычислено: C 73,08; H 9,20; N 15,89.

Найдено: C 72,80; H 9,46; N 15,84.

Целевые соединения примеров 4-23 и 25-81 были получены либо из (+)-(2S, 3S)-3-амино-2-фенилпиперидина, либо из соответствующего рацемата путем использования соответствующего альдегида и процедуры, аналогичной процедуре, описанной в примере 2.

Пример 4. Цис-3-(4,5-дифторо-2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидин
¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,30 (м, 1H); 1,62 (м, 2H); 1,96 (м, 1H); 2,68 (м, 2H); 3,18 (м, 2H); 3,32 (с, 3H); 3,44 (д, 1H, J=14); 3,82 (д, 1H, J=3); 6,38 (дд, 1H, J=6,12); 6,66 (дд, 1H, J=8,10); 7,16 (м, 5H).

ВРМС для C₁₉H₂₂N₂F₂O: вычислено: 332,1697. Найдено: 332,1698.

Элементный анализ для C₁₉H₂₂N₂OF₂2HCl0,85H₂O:
Вычислено: C 54,25; H 6,15; N 6,66.

Найдено: C 54,26; H 5,84; N 6,94.

Пример 5. Цис-3-(2-хлоро-4-фторобензиламино)-2-фенилпиперидин
¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,44 (м, 1H); 2,06 (м, 1H); 2,78 (м, 2H); 3,24 (м, 1H); 3,40 (д, 1H, J=12); 3,88 (д, 1H, J=3); 6,75 (м, 1H); 6,92 (м, 2H); 7,26 (м, 5H).

ВРМС для C₁₈H₂₀N₂³⁵ClF: вычислено: 318,1294. Найдено: 318,1280.

Пример 6. Цис-3-(2-этоксибензиламино)-2-фенилпиперидин.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,10 (т, 3H, J=5); 1,40 (м, 1H); 1,62 (м, 1H); 1,90 (м, 1H); 2,14 (м, 1H); 2,80 (м, 2H); 3,27 (м, 1H); 3,38 (д, 1H, J=15); 3,69 (м, 3H); 3,86 (д, 1H, J=2); 6,64 (д, 1H, J=8); 6,78 (т, 1H, J=6); 6,94 (д, 1H, J=6); 7,12 (т, 1H, J=8); 7,24 (м, 5H).

ВРМС для C₂₀H₂₆N₂O: вычислено: 310,2041. Найдено: 310,2045.

Пример 7. Цис-3-(2-гидроксибензиламино)-2-фенилпиперидин.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,62 (м, 3H); 2,10 (м, 1H); 2,79 (м, 1H); 2,92 (м, 1H); 3,20 (м, 1H); 3,48 (с, 2H); 3,82 (д, 1H, J=2); 6,72 (м, 3H); 7,08 (м, 1H); 7,36 (м, 5H).

ВРМС для C₁₈H₂₂N₂O: вычислено: 282,1732. Найдено: 282,1724.

Элементный анализ для C₁₈H₂₂N₂O2HCl2H₂O:
Вычислено: C 55,26; H 7,20; N 7,16.

Найдено: C 55,13; H 7,12; N 6,84.

Пример 8. Цис-3-(3,5-дифторо-2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидин.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,45 (м, 3H); 1,64 (м, 1H); 1,86 (м, 1H); 2,08 (м, 1H); 2,80 (м, 2H); 3,24 (м, 1H); 3,44 (д, 1H, J=15); 3,54 (д, 1H, J=15); 3,68 (с, 3H); 3,90 (д, 1H, J=3); 6,57 (дд, 1H, J=8, 9); 6,69 (дд, 1H, J=9, 12); 7,28 (м, 5H).

ВРМС для C₁₉H₂₂N₂OF₂: вычислено: 332,1698. Найдено: 332,1700.

Элементный анализ для C₁₉H₂₂N₂OF₂2HCl:
Вычислено: C 56,30; H 5,97; N 6,92.

Найдено: C 56,17; H 5,84; N 6,59.

Пример 9. Цис-3-(2-хлоро-6-фторобензиламино)-2-фенилпиперидин.

¹H-ЯМР (CDCl₃) :1,40 (м, 1H); 1,66 (м, 1H); 1,90 (м, 1H); 2,15 (м, 1H); 2,78 (м, 2H); 3,26 (м, 1H); 3,68 (д, 2H, J=18); 3,72 (д, 1H, J=18); 6,82(м, 1H); 7,04 (м, 2H); 7,22 (м, 5H).

ВРМС для C₁₈H₂₀N₂ClF2HCl2/3H₂O:
Вычислено: C 53,56; H 5,83; N 6,95.

Найдено: C 53,63; H 5,53; N 6,83.

Пример 10. (2S, 3S)-3-(5-хлоро-2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидин.

Т. пл. 275-277^oC (HCl-соль).

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,40 (м, 1H); 1,60 (м, 1H); 1,90 (м, 1H); 2,08 (м, 1H); 2,79 (м, 2H); 3,26 (м, 1H); 3,36 (д, 1H, J=15); 3,45 (с, 3H); 3,60 (д, 1H, J= 15); 3,88 (д, 1H, J=3); 6,56 (д, 1H, J=8); 6,92 (д, 1H, J=3); 7,06 (дд, 1H, J=3, 8); 7,28 (м, 5H).

Масс-спектр: m/z 330.

Пример 11. Цис-3-(5-хлоро-2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидин.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,37 (м, 1H); 1,56 (м, 1H); 1,86 (м, 1H); 2,06 (м, 1H); 2,76 (м, 2H); 3,23 (м, 1H); 3,32 (д, 1H, J=15); 3,42 (с, 3H); 3,58 (д, 1H, J= 15); 3,85 (д, 1H, J=3); 6,54 (д, 1H, J=8); 6,90 (д, 1H, J=3); 7,04 (дд, 1H, J=3, 8); 7,24 (м, 5H).

Пример 12. Цис-3-(2,5-диметоксибензиламино)-2-фенилпиперидин.

Т. пл. 250-252^oC (HCl-соль).

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,28-1,40 (м, 1H); 1,48-1,92 (м, 2H); 2,02-2,14 (м, 1H); 2,66-2,80 (м, 2H); 3,14-3,24 (м, 1H); 3,32 (д, 1H, J=18); 3,38 (с, 3H); 3,56 (д, 1H, J= 18); 3,66 (с, 3H); 3,83 (д, 1H, J=3); 6,48-6,62 (м, 3H); 7,10-7,26 (м, 5H).

ВРМС для C₂₀H₂₆N₂O₂: вычислено: 326,1995. Найдено: 326,1959.

Элементный анализ для C₂₀H₂₆N₂O₂2HCl0,3H₂O:
Вычислено: C 59,34; H 7,12; N 6,92.

Найдено: C 59,33; H 6,96; N 6,76.

Пример 13. Цис-3-(5-фторо-2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидин.

Т. пл. 270-272^oC (HCl-соль).

ВРМС для C₁₉H₂₃FN₂O: вычислено: 314,1791. Найдено: 314,1766.

Элементный анализ для C₁₉H₂₃FN₂O2HCl0,5H₂O:
Вычислено: C 57,78; H 6,61; N 7,07.

Найдено: C 57,35; H 6,36; N 7,08.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,30-1,42 (м, 1H); 1,48-2,12 (м, 2H); 2,64-2,82 (м, 2H); 3,12-3,26 (м, 1H); 3,32 (д, 1H, J=12); 3,42 (с, 3H); 3,56 (д, 1H, J= 12); 3,84 (д, 1H, J= 3); 6,53 (дд, 1H, J=5, 10); 6,64 (дд, 1H, J=3, 8); 6,70-6,80 (м, 1H); 7,12-7,40 (м, 5H).

Пример 14. Цис-2-фенил-3-[2-(проп-2-илокси)бензиламино]пиперидин.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,00 (м, 6H); 1,30 (м, 1H); 1,70 (м, 2H); 2,10 (м, 1H); 2,72 (м, 1H); 3,18 (м, 1H); 3,30 (м, 1H); 3,50 (м, 1H); 3,80 (шир.с, 1H); 4,06 (м, 1H); 6,66 (м, 2H); 6,90 (м, 1H); 7,05 (м, 1H); 7,20 (м, 5H).

ВРМС для C₂₁H₂₈N₂O: вычислено: 324,2197. Найдено: 324,2180.

Элементный анализ для C₂₁H₂₈N₂O2HCl1,66H₂O:
Вычислено: C 59,02; H 7,85; N 6,55.

Найдено: C 59,07; H 7,77; N 6,69.

Пример 15. Цис-3-(3-фторо-2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидин.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,40 (м, 1H); 1,60 (м, 1H); 1,86 (м, 1H); 2,08 (м, 1H); 2,80 (м, 2H); 3,23 (м, 1H); 3,36 (м, 1H); 3,58 (м, 4H); 3,88 (м, 1H); 6,80 (м, 3H); 7,26 (м, 5H).

ВРМС для C₁₉H₂₃FN₂O: вычислено: 314,1794. Найдено: 314,1768.

Элементный анализ для C₁₉H₂₃FN₂O2HCl1,5H₂O:
Вычислено: C 55,08; H 6,80; N 6,76.

Найдено: C 54,89; H 6,48; N 6,79.

Пример 16. Цис-3-(5-хлоро-2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидин.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,42 (м, 1H); 1,54 (м, 1H); 1,80 (м, 1H); 2,06 (м, 1H); 2,78 (м, 2H); 3,20 (м, 1H); 3,42 (д, 1H, J=15); 3,58 (д, 1H, J=15); 3,64 (с, 3H); 3,86 (м, 1H); 6,66 (д, 1H, J=9); 6,91 (д, 1H, J=9); 7,6 (м, 5H).

ВРМС для C₁₉H₂₂FN₂OCl: вычислено: 348,1401. Найдено: 348,1406.

Пример 17. Цис-3-(3-хлоро-5-фторо-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидин.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,44 (м, 1H); 1,58 (м, 1H); 1,80 (м, 1H); 2,06 (м, 1H); 2,80 (м, 2H); 3,22 (д, 1H, J=18); 3,54 (д, 1H, J=18); 3,66 (с, 3H); 3,88 (д, 1H, J=2); 6,55 (д, 1H, J=6); 6,92 (д, 1H, J=9); 7,26 (м, 5H).

ВРМС для C₁₉H₂₂ClFN₂O: вычислено: 348,1401. Найдено: 348,1411.

Элементный анализ для C₁₉H₂₂ClFN₂O2HCl0,25H₂O:
Вычислено: C 53,53; H 5,79; N 6,57.

Найдено: C 53,58; H 5,60; N 6,41.

Пример 18. Цис-3-(3,5-дихлоро-2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидин.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,44 (м, 1H); 1,56 (м, 1H); 1,82 (м, 1H); 2,08 (м, 1H); 2,80 (м, 2H); 3,20 (м, 1H); 3,50 (м, 2H); 3,64 (с, 3H); 3,88 (м, 1H); 6,68 (с, 1H); 7,26 (м, 6H).

ВРМС для C₁₉H₂₂Cl₂N₂O: вычислено: 364,1105. Найдено: 364,1105.

Элементный анализ для C₁₉H₂₂Cl₂N₂O2HCl:
Вычислено: C 52,07; H 5,52; N 6,39.

Найдено: C 51,69; H 5,50; N 6,32.

Пример 19. Цис-3-(4-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидин.

Т. пл. 264-266^oC (HCl соль).

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,28-1,40 (м, 1H); 1,44-1,88 (м, 2H); 1,92-2,02 (м, 1H); 2,64-2,84 (м, 2H); 3,10-3,22 (м, 1H); 3,19 (д, 1H, J=12); 3,39 (д, 1H, J= 12); 3,70 (с, 3H); 3,81 (д, 1H, J=3); 6,65 (д, 1H, J=8); 6,83 (д, 2H, J= 6); 7,12-7,28 (м, 5H).

ВРМС для C₁₉H₂₄N₂O: вычислено: 296,1885. Найдено: 296,1871.

Элементный анализ для C₁₉H₂₄N₂O2HCl0,6H₂O:
Вычислено: C 60,03; H 7,21; N 7,37.

Найдено: C 60,08; H 7,11; N 7,45.

Пример 20. Цис-2-фенил-3-(тиен-2-илметиламино)пиперидин.

Т. пл.: 250-252^oC (HCl-соль).

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,30-1,40 (м, 1H); 1,46-1,52 (м, 1H); 1,68-1,86 (м, 1H); 1,92-2,00 (м, 1H); 2,64-2,78 (м, 1H); 2,84-2,92 (м, 1H); 3,12-3,22 (м, 1H); 3,44 (д, 1H, J=12); 3,54 (д, 1H, J=12); 3,81 (д, 1H, J=3); 6,53 (д, 1H, J=3); 6,72-6,80 (м, 1H); 7,02 (д, 1H, J=6); 7,12-7,30 (м, 5H).

ВРМС для C₁₆H₂₀N₂S: вычислено: 272,1373. Найдено: 272,1327.

Элементный анализ для C₁₆H₂₀N₂S2HCl1H₂O:
Вычислено: C 52,62; H 6,67; N 7,67.

Найдено: C 52,64; H 6,38; N 7,65.

Пример 21. Цис-3-(2-метоксинафт-1-илметиламино)-2-фенилпиперидин.

Т. пл. 222-225^oC (HCl-соль).

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,36-1,48 (м, 1H); 1,52-2,04 (м, 2H); 2,18-2,32 (м, 1H); 2,68-2,82 (м, 1H); 2,90 (д, 1H, J=3); 3,18-3,28 (м, 1H); 3,64 (с, 3H); 3,80 (д, 1H, J= 12); 3,86 (д, 1H, J=4); 4,07 (д, 1H, J=12); 7,02-7,32 (м, 8H); 7,57 (д, 1H, J=8); 7,60-7,70 (м, 2H).

ВРМС для C₂₃H₂₆N₂O: вычислено: 346,2041. Найдено: 346,2043.

Пример 22. Цис-2-фенил-3-(тиен-2-илметиламино)пиперидин.

Т. пл.: 264-267^oC (HCl-соль).

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,30-1,40 (м, 1H); 1,46-1,64 (м, 1H); 1,70-1,88 (м, 1H); 1,92-2,02 (м, 1H); 2,68-2,78 (м, 1H); 2,80-2,88 (м, 1H); 3,14-3,22 (м, 1H); 3,31 (д, 1H, J=12); 3,48 (д, 1H, J=12); 3,84 (д, 1H, J=3); 6,65 (д, 1H, J=6); 6,72 (д, 1H, J=3); 7,04-7,10 (м, 1H); 7,14-7,28 (м, 5H).

ВРМС для C₁₆H₂₀N₂S: вычислено: 272,1342. Найдено: 272,1364.

Элементный анализ для C₁₆H₂₀N₂S2HCl0,6H₂O:
Вычислено: C 53,96; H 6,57; N 7,87.

Найдено: C 53,97; H 6,25; N 7,77.

Пример 23. Цис-3-(2,5-Дифторобензиламино)-2-фенилпиперидин.

Т. пл.: 274-276^oC (HCl - соль).

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,28-1,40 (м, 1H); 1,44-1,62 (м, 1H); 1,66-1,84 (м, 1H); 1,90-2,00 (м, 1H); 2,64-2,76 (м, 2H); 2,10-3,20 (м, 1H); 3,32 (д, 1H, J= 12); 3,44 (д, 1H, J=12); 3,81 (д, 1H, J=3); 6,50-6,58 (м, 1H); 6,62-6,78 (м, 2H); 7,10-7,26 (м, 5H).

ВРМС для C₁₈H₂₀F₂N₂: вычислено: 302,1590. Найдено: 302,1560.

Элементный анализ для C₁₈H₂₀F₂N₂2HCl0,2H₂O:
Вычислено: C 57,06; H 5,96; N 7,39.

Найдено: C 56,94; H 5,94; N 7,37.

Пример 24. (2S, 3S)-3-Амино-2-фенилпиперидин.

В сосуд помещали 31 г 10%-ного палладированного угля, 50 мл воды, 300 мл метанола, 450 мл концентрированного водного раствора соляной кислоты и 15 г (0,04 М) гидрохлоридной соли (2S, 3S)-3-(2-метоксибензил)амино-2-фенипиперидина. Эту смесь встряхивали в атмосфере водорода (40 фунт/кв.дюйм - 275,76 кПа) в течение 1 дня и фильтровали через слой диатомовой земли. Затем этот слой тщательно промывали 2 н. водным раствором соляной кислоты HCl, водой, этанолом и снова водой, а затем концентрировали на роторном испарителе. К полученному остатку добавляли воду и смесь подщелачивали с использованием 4 н. водного раствора гидроксида натрия NaOH. После этого смесь экстрагировали четырьмя частями дихлорметана, а экстракты осушали сульфатом магния (MgSO₄) и концентрировали, в результате чего получали 2,23 г целевого соединения. Водные фракции концентрировали досуха и перетирали с хлороформом. В результате концентрации раствора хлороформа получали еще 4,15 г целевого соединения. Полученный таким образом продукт имел спектральные свойства, идентичные свойствам продукта, описанного в примере 1.

Пример 25. Цис-3-(2,4-диметоксибензил)амино-2-фенилпиперидин.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,38 (м, 1H); 1,65 (м, 1H); 1,9 (м, 2H); 2,15 (м, 1H); 2,8 (м, 2H); 3,25 (м, 1H); 3,35 (д, 1H, J=15); 3,4 (с, 3H); 3,6 (д, 1H, J= 15); 3,78 (с, 3H); 3,85 (д, 1H, J=3); 6,25 (д, 1H, J=3); 6,35 (дд, 1H, J=10, 3); 6,85 (д, 1H, J=10); 7,30 (м, 5H).

МС: m/z 326 (исходный).

Элементный анализ для C₂₀H₂₆N₂O₂2HCl:
Вычислено: C 60,14; H 7,07; N 7,02;
Найдено: C 59,66; H 7,11; N 6,83.

Пример 26. Цис-3-(2,4-дихлоро-6-метоксибензил)амино-2-фенилпиперидин.

Т. пл.: 256-258^oC (HCl-соль).

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,4 (м, 1H); 1,62 (м, 3H); 1,94 (м, 1H); 2,2 (м, 1H); 2,68 (м, 1H); 2,76 (м, 1H); 2,76 (м, 1H); 3,2 (м, 1H); 3,38 (с, 3H); 3,4 (д, 1H, J=10); 3,45 (д, 1H, J=10); 3,84 (м, 1H); 6,48 (д, 1H, J=3); 6,84 (д, 1H, J=3); 7,2 (м, 5H).

МС: m/z 364 (исходный).

Элементный анализ для C₁₉H₂₂Cl₂N₂O2HCl:
Вычислено: C 52,07; H 5,52; N 6,39.

Найдено: C 51,81; H 5,65; N 6,17.

Пример 27. Цис-3-(2,6-дихлоро-4-метоксибензил)амино-2-фенилпиперидин.

Т. пл.: 230-240^oC (HCl-соль).

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,4 (м, 1H); 1,6 (м, 3H); 1,92 (м, 1H); 2,16 (м, 1H); 2,76 (м, 1H); 3,2 (м, 1H); 3,58 (д, 1H, J=12); 3,70 (с, 3H); 3,74 (д, 1H, J= 12); 3,86 (д, 1H, J=3); 6,66 (м, 2H); 7,2 (м, 5H).

МС: m/z 364 (исходный).

Элементный анализ для C₁₉H₂₂Cl₂NO₂2HCl:
Вычислено: C 52,07; H 5,52; N 6,39.

Найдено: C 52,18; H 5,46; N 6,24.

Пример 28. Цис-3-(3,4-дихлоро-2-метоксибензил)амино-2-фенилпиперидин.

Т. пл.: 246-248^oC (HCl-соль).

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,4 (м, 1H); 1,65 (с, 2H); 1,9 (м, 1H); 2,05 (м, 2H); 2,8 (м, 4H), 3,25 (м, 1H); 3,45 (д, 1H, J=15); 3,6 (д, 1H, J=15); 3,9 (м, 4H); 6,65 (д, 1H, J=10); 6,90 (д, 1H, J=10); 7,3 (м, 5H).

ВРМС для C₁₉H₂₂Cl₂N₂O2HCl:
Вычислено: C 52,07; H 5,52; N 6,39.

Найдено: C 51,58; H 5,46; N 6,26.

Пример 29. Цис-3-(2,3-диметоксибензил)амино-2-фенилпиперидин.

Т. пл.: 238-240^oC (HCl-соль).

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,44 (м, 1H); 1,6 (м, 1H); 2,0 (м, 2H); 2,8 (дт, 2H, J=12, 3); 2,92 (м, 1H); 3,26 (м, 1H); 3,43 (д, 1H, J=10); 3,52 (с, 3H); 3,53 (д, 1H, J=10); 3,78 (с, 3H); 3,84 (м, 1H); 3,90 (д, 1H, J=3); 6,52 (д, 1 H, J=10); 6,72 (д, 1H, J=10); 6,84 (д, 1H, J=10); 7,82 (м, 5H).

ВРМС для C₂₀H₂₆N₂O₂: вычислено: 326,2058. Найдено: 326,1991.

Элементный анализ для C₂₀H₂₆N₂O₂2HCl1/2H₂O:
Вычислено: C 58,82; H 7,16; N 6,86.

Найдено: C 58,63; H 7,26; N 6,81.

Пример 30. Цис-3-(5-бромо-2-метокси-3-метилбензил)амино-2-фенилпиперидин.

Т. пл.: 236-238^oC (HCl-соль).

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,44 (м, 1H); 1,64 (м, 1H); 1,90 (м, 1H); 2,16 (с, 3H); 2,80 (м, 2H); 3,26 (м, 1H); 3,36 (д, 1H, J=12); 3,43 (с, 1H); 3,52 (д, 1H, J=12); 3,90 (м, 1H); 6,92 (с, 1H); 7,10 (с, 1H); 7,34 (м, 5H).

ВРМС для C₂₀H₂₅BrN₂O: вычислено: 388,1144. Найдено: 388,1153.

Пример 31. (2S, 3S)-3-(2,4-диметоксибензил)амино-2-фенилпиперидин.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,4 (м, 1H); 1,58 (м, 1H); 1,94 (м, 2H); 2,1 (м, 1H); 2,8 (м, 2H); 3,28 (м, 1H), 3,34 (д, 1H, J=15); 3,38 3,64 (д, 1H, J=15); 3,76 (с, 3H); 3,88 (д, 1H, J=3); 6,24 (д, 1H, J=3); 6,30 (дд, 1H, J=10, 3); 6,86 (д, 1H, J=10) 7,26 (м, 5H).

ВРМС для C₂₀H₂₆N₂O₂: вычислено: 326,1988. Найдено: 326,1986.

Элементный анализ для C₂₀H₂₆N₂O₂2HCl1/4H₂O:
Вычислено: C 59,48; H 7,11; N 6,95.

Пример 32. (2S, 3S)-3-(2-Циклопентилоксибензил)амино-2-фенилпиперидин.

Т. пл.: 230-232^oC (HCl-соль).

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,75 (м, 13H); 2,14 (м, 1H); 2,80 (дт, 2H, J=12, 3); 2,90 (м, 1H); 3,28 (м, 1H); 3,36 (д, 1H, J=15); 3,60 (д, 1H, J=15); 3,88 (шир. с, 1H); 4,58 (м, 1H); 6,74 (м, 2H); 6,84 (д, 1H, J=10); 7,12 (м, 1 H); 7,30 (м, 5H).

ВРМС для C₂₃H₄₀N₂O: вычислено: 350,2351. Найдено: 350,2332.

Элементный анализ для C₂₃H₃₀N₂O2HCl2H₂O: вычислено: C 60,12; H 7,33; N 6,10. Найдено: C 59,10; H 7,19; N 6,09.

Пример 33. (2S, 3S)-3-(2-Циклопентилокси-5-метоксибензил)амино-2-фенилпиперидин.

Т. пл.: 217-219^oC (HCl-соль).

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,66 (м, 13H); 2,14 (м, 1H); 2,82 (дт, 2H, J=12, 3); 2,92 (м, 1H); 3,14 (м, 2H); 3,54 (д, 1H, J=15); 3,72 (с, 3H); 3,90 (д, 1H, J=15); 4,50 (м, 1H); 6,64 (м, 3H); 7,30 (м, 5H).

ВРМС для C₂₄H₃₂N₂O₂: вычислено: 380,2456. Найдено: 380,2457.

Элементный анализ для C₂₄H₃₂N₂O₂2HClH₂O:
Вычислено: C 60,14; H 7,70; N 5,94.

Найдено: C 61,05; H 7,67; N 5,92.

Пример 34. (2S, 3S)-3-(5-трет-Бутил-2-метоксибензил)амино-2-фенилпиперидин.

Т. пл.: 262-264^oC (HCl-соль).

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,22 (c, 9H); 1,38 (м, 2H); 1,90 (м, 1H); 2,14 (м, 1H); 2,80 (м, 2H); 3,26 (м, 1H); 3,36 (д, 1H, J=15); 3,44 (с, 3H); 3,62 (д, 1H, J= 15); 3,86 (д, 1H, J=3); 6,60 (д, 1H, J=10); 7,00 (д, 1H, J=3); 7,12 (м, 1H); 7,26 (м, 5H).

ВРМС для C₂₃H₃₂N₂O: вычислено: 352,2507. Найдено: 352,2512.

Элементный анализ для C₂₃H₃₂N₂O2HCl0,5H₂O:
Вычислено: C 63,58; H 8,12; N 6,45.

Найдено: C 63,75; H 8,00; N 6,42.

Пример 35. (2S, 3S)-3-(5-сек-Бутил-2-метоксибензил)амино-2-фенилпиперидин.

Т. пл.: 260-263^oC (HCl-соль).

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 0,8 (2т, 3H, J=6); 1,16 (2д, 3H, J=7); 1,5 (м, 4H); 1,9 (м, 1H); 2,12 (м, 1H); 2,46 (м, 1H); 2,8 (м, 3H); 3,28 (м, 1H); 3,42 (д, 1H, J=15); 3,44 (с, 3H); 3,66 (д, 1H, J=15); 3,90 (д, 1H, J=3); 6,60 д, 1H, J=10); 6,78 (шир. с, 1H); 6,92 (д, 1H, J=10); 7,3 (м, 5H).

ВРМС для C₂₃H₃₂N₂O: вычислено: C 62,29; H 8,18; N 6,32. Найдено: C 62,95; H 7,62; N 6,61.

Пример 36. (2S, 3S)-3-(5-Фторо-2-метоксибензил)-2-фенилпиперидин.

Т. пл.: 270^oC (HCl-соль).

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,38 (м, 1H); 1,56 (м, 1H); 1,90 (м, 1H); 2,06 (м, 1H); 2,66 (м, 2H); 3,26 (м, 1H); 3,30 (д, 1H, J=15); 3,38 (с, 3H); 3,56 (д, 1H, J= 15); 3,86 (д, 1H, J=3); 6,52 (м, 1H); 6,64 (дд, 1H, J=10, 3); 6,70 (дт, 1H, J=10, 3); 7,24 (м, 5H).

Элементный анализ для C₁₉H₂₃FN₂O5HCl0,75H₂O:
Вычислено: C 57,57; H 6,61; N 7,06.

Найдено: C 57,83; H 6,31; N 7,06.

Пример 37. (2S, 3S)-3-(4,5-Дифторо-2-метоксибензил)амино-2-фенилпиперидин.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,36 (м, 1H); 1,55 (м, 1H); 1,84 (м, 1H); 2,02 (м, 1H); 2,72 (м, 2H); 3,20 (м, 1H); 3,26 (д, 1H, J=14); 3,42 (с, 3H); 3,52 (д, 1H, J= 14); 3,84 (д, 1H, J=3); 6,42 (дд, 1H, J=6, 12); 6,70 (дд, 1H, J=8, 10); 7,20 (м, 5H).

Элементный анализ для C₁₉H₂₂F₂N₂O2HCl055H₂O:
Вычислено: C 54,96; H 6,09; N 6,74.

Пример 38. (2S, 3S)-3-(2-Ацетамидобензил)амино-2-фенилпиперидин.

Т. пл.: 187-195^oC (HCl-соль).

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,52 (м, 1H); 1,61 (с, 3H); 1,70 (м, 1H); 2,10 (м, 2H); 2,80 (м, 2H); 3,18 (м, 1H); 3,32 (д, 1H, J=16); 3,54 (д, 1H, J=16); 3,89 (д, 1H, J=3); 6,88 (м, 2H); 7,26 (м, 7H).

ВРМС для C₂₀H₂₅N₃O: вычислено: 323,1997. Найдено: 323,1972.

Пример 39. (2S, 3S)-3-(2-Метоксибензил)амино-2-фенилпиперидин.

¹H-ЯМР (CDCl₃) :1,36 (м, 1H); 1,54 (м, 1H); 2,0 (м, 2H); 2,78 (м, 2H); 3,23 (м, 1H); 3,36 (д, 1H, J=14); 3,41 (с, 3H); 3,63 (д, 1H, J=14); 3,83 (шир. с, 1H); 6,61 (д, 1H, J=8); 6,74 (т, 1H, J=7); 6,91 (д, 1H, J=7); 7,08 (т, 1H, J=8); 7,12 (м, 5H).

Пример 40. (2S, 3S)-3-(2-Метокси-5-метилмеркаптобензиламино-2-фенилпиперидина гидрохлорид.

Т.пл.: 257-259^oC (разлож.)
¹H-ЯМР (свободное основание; CDCl₃) : 1,32 (м, 1H); 1,50 (м, 1H); 1,82 (м, 1H); 2,04 (м, 1H); 2,30 (с, 3H); 2,72 (м, 2H); 3,18 (м, 1H); 3,26 (д, 1H, J=15); 3,36 (с, 3H); 3,54 (д, 1H, J=15); 3,80 (д, 1H, J=3); 6,52 (д, 1H, J=10); 6,90 (д, 1H, J=3); 7,04 (дд, 1H, J=3, 10); 7,2 (м, 5H).

ВРМС для C₂₀H₂₆N₂OS: вычислено: 342,1760. Найдено: 342,1770.

Элементный анализ для C₂₀H₂₆N₂OS 2HCl0,25H₂O:
Вычислено: C 57,20; H 6,84; N 6,67.

Найдено: C 57,35; H 6,76; N 6,61.

Пример 41. (2S, 3S)-3-(2-Метокси-5-метилсульфоксибензиламино)-2-фенилпиперидина гидрохлорид.

Т.пл.: 209^oC (разлож.)
¹H-ЯМР (свободное основание; CDCl₃) : 1,40 (м, 1H); 1,56 (м, 1H); 1,90 (м, 1H); 2,10 (м, 1H); 2,59, 2,62 (2С, 3H); 2,76 (м, 2H); 3,22 (м, 1H); 3,42 (м, 1H); 3,49, 3,52 (2С, 3H); 3,66 (м, 1H); 3,86 (д, 1H, J=3); 6,76 (м, 1H); 7,24 (м, 6H); 7,46 (м, 1H).

ВРМС для C₂₀H₂₇N₂O₂S(M+1): 359,1787. Найдено: 359,1763.

Пример 42. (2S, 3S)-3-(2-Метокси-5-метилсульфонилбензиламино)-2-фенилпиперидина гидрохлорид.

Т.пл.: >260^oC.

¹H-ЯМР (свободное основание; CDCl₃) : 1,40 (м, 1H); 1,58 (м, 1H); 1,88 (м, 1H); 2,10 (м, 1H); 2,78 (м, 2H); 2,96 (с, 3H); 3,24 (м, 1H); 3,38 (д, 1H, J=15); 3,54 (c, 3H); 3,66 (д, 1H, J=15); 3,90 (д, 1H, J=3); 6,74 (д, 1H, J= 10); 7,26 (м, 5H); 7,58 (д, 1H, J=3); 6,74 (д, 1H, J=10); 7,26 (м, 5H); 7,58 (д, 1H, J=3); 7,72 (д, 1H, J=10).

ВРМС для C₂₀H₂₆N₂O₃S: вычислено: 374,1658. Найдено: 374,1622.

Пример 43. (2S, 3S)-3-(2-Метокси-5-феноксибензиламино)-2-фенилпиперидина гидрохлорид.

Т. пл. > 250^oC.

¹H-ЯМР (свободное основание; CDCl₃) : 1,34 (м, 1H); 1,74 (м, 2H); 2,06 (м, 1H); 2,76 (м, 2H); 3,22 (м, 1H); 3,32 (д, 1H, J=15); 3,44 (c, 3H); 3,60 (д, 1H, J=15); 3,85 (д, 1H, J=3); 6,60 (д, 1H, J=9); 6,67 (д, 1H, J=3); 6,78 (дд, 1H, J=6, 9); 6,86 (д, 2H); 7,00 (т, 1H, J=6); 7,22 (м, 7H).

ВРМС для C₂₅H₂₈N₂O₂: вычислено: 388,2151. Найдено: 382,2137.

Пример 44. (2S, 3S)-3-(2-Метокси-5-N-метилметилсульфонамидобензиламино)-2- фенилпиперидина гидрохлорид.

¹H-ЯМР (свободное основание; CDCl₃) : 1,42 (м, 1H); 1,74 (м, 2H); 2,12 (м, 1H); 2,78 (м, 5H); 3,20 (с, 3H); 3,24 (м, 1H); 3,36 (д, 1H, J=15); 3,52 (c, 3H); 3,64 (д, 1H, J=15); 3,89 (д, 1H, J=3); 6,64 (д, 1H, J=9); 6,98 (д, 1H, J=3); 7,14 (дд, 1H, J=3, 9); 7,26 (м, 5H).

ВРМС для C₂₁H₂₉N₃O₃S: вычислено: 403,1992. Найдено: 403,1923.

Элементный анализ для C₂₁H₂₉N₃O₃S 2HCl1/3H₂O:
Вычислено: C 52,28; H 6,61; N 8,71.

Найдено: C 52,09; H 6,63; N 8,68.

Пример 45. (2S, 3S)-3-(2,2,2-Трифтороэтоксибензиламино)-2-фенилпиперидина гидрохлорид
Т. пл. > 275^oC.

¹H-ЯМР (свободное основание; CDCl₃) : 1,44 (м, 1H); 1,62 (м, 1H); 1,90 (м, 1H); 2,10 (м, 1H); 2,82 (м, 2H); 3,26 (м, 1H); 3,38 (д, 1H, J=15); 3,66 (д, 1H, J=15); 3,92 (д, 1H, J=3); 4,06 (м, 2H); 6,66 (д, 1H, J=10); 6,94 (м, 2H); 7,16 (м, 1H) 7,30 (м, 5H).

ВРМС для C₂₀H₂₄F₃N₃O(M+1): вычислено: 365,1835. Найдено: 385,1908.

Элементный анализ для C₂₀H₂₃F₃N₂O 2HCl1/3H₂O:
Вычислено: C 54,19; H 5,84; N 6,32.

Найдено: C 54,19; H 5,84; N 6,32.

Пример 46. (2S, 3S)-3-(5-Хлоро-2-(2,2,2-трифторэтокси)бензиламино)-2- фенилпиперидина гидрохлорид.

Т. пл. 267-269^oC.

¹H-ЯМР (свободное основание; CDCl₃) : 1,40 (м, 1H); 1,60 (м, 1H); 1,82 (м, 1H); 2,02 (м, 1H); 2,76 (м, 2H); 3,20 (м, 1H); 3,28 (д, 1H, J=15); 3,52 (д, 1H, J=15); 3,84 (д, 1H, J=3); 4,00 (м, 2H); 6,54 (д, 1H, J=10); 6,92 (д, 1H, J=3); 7,04 (м, 1H); 7,24 (м, 5H).

ВРМС для C₂₀H₂₂ClF₃N₂O: вычислено: 398,1368. Найдено: 398,1352.

Элементный анализ для C₂₀H₂₂ClF₃N₂O 2HCl:
Вычислено: C 50,91; H 5,13; N 5,94.

Найдено: C 50,89; H 4,84; N 5,93.

Пример 47. (2S, 3S)-3-(3-Трифторметоксибензиламино)-2- фенилпиперидина гидрохлорид.

Т. пл. > 275^oC.

¹H-ЯМР (свободное основание; CDCl₃) : 1,4 (м, 1H); 1,54 (м, 1H); 1,80(м, 1H); 1,96 (м, 1H); 2,74 (м, 2H); 3,18 (м, 1H); 3,30 (д, 1H, J=15); 3,46 (д, 1H, J= 15); 3,82 (д, 1H, J=3); 6,80 (с, 1H); 6,84 (д, 1H, J=10); 6,92 (м, 1H); 7,12 (м, 1H); 7,24 (м, 5H).

ВРМС для C₁₉H₂₁F₃N₂O: вычислено: 350,1601. Найдено: 350,1609.

Элементный анализ для C₁₉H₂₁F₃N₂O 2HCl:
Вычислено: C 53,91; H 5,48; N 6,62.

Найдено: C 53,84; H 5,07; N 6,59.

Пример 48. (2S, 3S)-3-(5-т-Бутил-2-трифторметоксибензиламино)-2- фенилпиперидина гидрохлорид.

Т. пл.: 262-264^oC.

¹H-ЯМР (свободное основание; CDCl₃) : 1,20 (с, 9H); 1,40 (м, 1H); 1,52 (м, 1H); 1,84 (м, 1H); 2,06 (м, 1H); 2,80 (м, 2H); 3,22 (м, 1H); 3,38 (д, 1H, J= 15); 3,58 (д, 1H, J=15); 3,86 (д, 1H, J=3); 6,98 (м, 1H); 7,12 (м, 2H); 7,26 (м, 5H).

ВРМС для C₂₃H₂₉F₃N₂O: вычислено: 406,2225. Найдено: 406,2271.

Элементный анализ для C₂₃H₂₉F₃N₂O 2HCl1/3H₂O:
Вычислено: C 56,92; H 6,56; N 5,77.

Найдено: C 56,99; H 6,41; N 6,03.

Пример 49. (2S, 3S)-3-[5-Изопропил-2-(2,2,2-трифторэтокси)бензиламино] -2- фенилпиперидина гидрохлорид.

Т. пл. > 280^oC.

¹H-ЯМР (свободное основание; CDCl₃) : 1,12 (м, 6H); 1,4 (м, 1H); 1,62 (м, 1H); 1,82 (м, 1H); 2,08 (м, 1H); 2,76 (м, 3H); 3,22 (м, 1H); 3,30 (д, 1H, J=15); 3,38 (д, 1H, J=15); 3,82 (д, 1H, J=3); 4,02 (м, 2H); 6,56 (д, 1H, J=10); 6,78 (д, 1H, J=3); 6,94 (м, 1H); 7,24 (м, 5H).

ВРМС для C₂₃H₃₀F₃N₂O(M+1): вычислено: 407,2303. Найдено: 407,2287.

Элементный анализ для C₂₃H₂₉F₃N₂O 2HCl1/2H₂O:
Вычислено: C 56,55; H 6,60; N 5,70.

Найдено: C 56,17; H 6,39; N 5,77.

Пример 50.

(2S, 3S)-3-(2-Метокси-5-метиламинометилбензиламино)-2-фенилпиперидина гидрохлорид.

Т. пл.: 242^oC (разлож.).

¹H-ЯМР (свободное основание; CDCl₃) : 1,36 (м, 1H); 1,58 (м, 1H); 1,90 (м, 1H); 2,10 (м, 1H); 2,38 (с, 3H); 2,80 (м, 2H); 3,22 (м, 1H); 3,42 (м, 4H); 3,56 (с, 2H); 3,64 (д, 1H, J=15); 3,86 (д, 1H, J=3); 6,60 (д, 1H, J= 10); 6,86 (д, 1H, J=3); 7,02 (м, 1H); 7,26 (м, 5H).

ВРМС для C₂₁H₃₀N₃O(M+1): вычислено: 340,2382. Найдено: 340,2400.

Пример 51. (2S, 3S)-3-[5-Диметиламино-2-(2,2,2-трифтороэтокси)бензиламино]-2- фенилпиперидина гидрохлорид.

Т. пл.: 250-252^oC.

¹H-ЯМР (свободное основание; CDCl₃) : 1,40 (м, 1H); 1,60 (м, 1H); 1,86 (м, 1H); 2,10 (м, 1H); 2,82 (м, 8H); 3,22 (м, 1H); 3,34 (д, 1H, J=15); 3,58 (д, 1H, J=15); 3,88 (д, 1H, J=3); 4,00 (м, 2H); 6,42 (д, 1H, J=3); 6,50 (м, 1H); 6,64 (д, 1H, J=10); 7,30 (м, 5H).

ВРМС для C₂₂H₂₈F₃N₃O: вычислено: 407,2178. Найдено: 407,2179.

Пример 52. (2S, 3S)-3-(2-Дифторметокси-5-метилмеркаптобензиламино)-2- фенилпиперидина гидрохлорид.

Т. пл.: 254-256^oC.

¹H-ЯМР (свободное основание; CDCl₃) : 1,45 (м, 1H); 1,60 (м, 1H); 1,80 (м, 1H); 2,10 (м, 1H); 2,40 (с, 3H); 2,80 (м, 2H); 3,20 (м, 1H); 3,30 (д, 1H, J= 15); 3,55 (д, 1H, J=15); 3,90 (д, 1H, J=3); 6,10 (т, 1H, J=85); 6,95 (м, 3H); 7,25 (м, 5H).

ВРМС для C₂₀H₂₅OF₂Cl₂2HCl1/4H₂O:
Вычислено: C 52,69; H 5,86; N 6,14.

Найдено: C 52,36; H 5,86; N 6,14.

Элементный анализ для C₂₀H₂₅Cl₂F₂N₂OS(M+1): вычислено: 379,1650. Найдено: 379,1668.

Пример 53. (2S, 3S)-3-(5-сек-Бутил-2-метоксибензил)амино-2-фенилпиперидин.

Т. пл.: 260-263^oC (HCl соль).

¹H-ЯМР (свободное основание; CDCl₃) : 0,8 (2т, 3H, J=6); 1,16 (2д, 3H, J= 7); 1,5 (м, 4H); 1,9 (м, 1H); 2,12 (м, 1H); 2,46 (м, 1H); 2,8 (м, 3H); 3,28 (м, 1H); 3,42 (д, 1H, J=15) 3,44 (с, 1H); 3,66 (д, 1H, J=15); 3,90 (д, 1H, J=3); 6,60 (д, 1H, J=10); 6,78 (шир. с, 1H); 6,92 (д, 1H, J=10); 7,3 (м, 5H).

ВРМС для C₂₃H₃₂N₂O: вычислено: 352,2507. Найдено: 352,2525.

Пример 54. (2S, 3S)-3-(4-Амино-5-хлоро-2-метоксибензил)амино-2-фенилпиперидина гидрохлорид.

Т. пл.: 200-203^oC (разлож.).

¹H-ЯМР (свободное основание; CDCl₃) : 1,35 (м, 1H); 1,56 (м, 1H); 1,86 (м, 1H); 2,05 (м, 1H); 2,75 (м, 2H); 3,22 (м, 2H); 3,36 (с, 3H) 3,48 (д, 1H, J=12); 3,84 (д, 1H, J=2); 6,08 (с, 1H); 6,78 (с, 1H); 7,24 (м, 5H).

ВРМС для C₁₉H₂₄ClN₃O: вычислено: 345,1604. Найдено: 345,1589.

Пример 55. (2S, 3S)-3-(2-Метокси-5-фенилбензиламино)-2-фенилпиперидина гидрохлорид.

Т. пл.: 238-239^oC (разлож.).

¹H-ЯМР (свободное основание; CDCl₃) : 1,38 (м, 1H); 1,60 (м, 1H); 1,88 (м, 1H); 2,12 (м, 1H); 2,80 (м, 2H); 3,23 (м, 1H); 3,45 (м, 4H) 3,70 (д, 1H, J=12); 3,86 (д, 1H, J=3); 6,70 (д, 1H, J=6); 7,34 (м, 12H).

ВРМС для C₂₅H₂₈N₂O: вычислено: 372,2197. Найдено: 372,2172.

Пример 56. (2S, 3S)-2-Фенил-3-(хинолин-8-ил)метилпиперидина гидрохлорид.

Т. пл.: 252-253^oC (разлож.).

¹H-ЯМР (свободное основание; CDCl₃) : 1,38 (м, 1H); 1,58 (м, 1H); 1,94 (м, 1H); 2,17 (м, 1H); 2,78 (м, 2H); 3,24 (м, 1H); 3,83 (д, 1H, J=3); 3,96 (д, 1H, J=15); 4,28 (д, 1H, J=15); 7,14 (м, 6H); 7,32 (м, 2H); 7,58 (т, 1H, J=4); 7,98 (д, 1H, J=6); 8,46 (м, 1H).

ВРМС для C₂₁H₂₃N₃: вычислено: 317,1887. Найдено: 317,1883.

Пример 57. (2S, 3S)-3-(5-Гептилокси-2-метоксибензил)амино-2-фенилпиперидина гидрохлорид.

Т. пл.: 230^oC (разлож.).

¹H-ЯМР (свободное основание; CDCl₃) : 0,90 (м, 2H); 1,38 (м, 10H); 1,76 (м, 4H); 2,12 (м, 1H); 2,80 (м, 2H); 3,26 (м, 1H); 3,38 (д, 1H, J=16); 3,42 (с, 3H); 3,62 (д, 1H, J=15); 3,82 (т, 2H, J=6); 3,88 (д, 1H, J=3); 6,62 (м, 3H); 7,28 (м, 5H).

ВРМС для C₂₆H₃₈N₂O₂: вычислено: 410,2928. Найдено: 410,2953.

Пример 58. (2S, 3S)-3-(2-Гептилокси-5-метоксибензил)амино-2-фенилпиперидина гидрохлорид.

Т. пл.: 212-213^oC (разлож.).

¹H-ЯМР (свободное основание; CDCl₃) : 0,90 (м, 3H); 1,60 (м, 13H); 2,12 (м, 1H); 2,80 (м, 2H); 3,26 (м, 1H); 3,36 (д, 1H, J=15); 3,62 (м, 6H); 3,86 (д, 1H, J=3); 6,60 (м, 3H); 7,23 (м, 5H).

ВРМС для C₂₆H₃₈N₂O₂: вычислено: 410,2928. Найдено: 410,2912.

Пример 59. (2S, 3S)-3-(5-Гептилокси-2-метоксибензил)амино-2-фенилпиперидина гидрохлорид.

Т. пл.: 242-243^oC (разлож.).

¹H-ЯМР (свободное основание; CDCl₃) : 0,88 (м, 3H); 1,60 (м, 13H); 2,14 (м, 1H); 2,44 (т, 2H, J=6); 2,78 (м, 2H); 3,26 (м, 1H); 3,40 (м, 4H); 3,64 (д, 1H, J=15); 3,86 (д, 1H, J=2); 6,58 (д, 1H, J=6); 6,75 (д, 1H, J=2); 6,92 (д, 1H, J=6); 7,26 (м, 5H).

ВРМС для C₂₆H₃₈N₂O: вычислено: 394,2977. Найдено: 394,3009.

Пример 60. (2S, 3S)-3-(2-Метокси-5-н-пропилбензил)амино-2-фенилпиперидина гидрохлорид.

Т. пл.: 245-247^oC (разлож.).

¹H-ЯМР (свободное основание; CDCl₃) : 0,9 (т, 3H, J=10); 1,4 (м, 1H); 1,54 (м, 2H); 1,92 (м, 1H); 2,14 (м, 1H); 2,44 (т, 2H, J=6); 2,80 (м, 2H); 3,26 (с, 1H); 3,40 (д, 1H, J=15); 3,44 (с, 3H); 3,66 (д, 1H, J=15); 3,90 (с, 1H); 6,56 (д, 1H, J=10); 6,76 (с, 1H); 6,92 (д, 1H, J=10); 7,26 (м, 5H).

ВРМС для C₂₂H₃₀N₂O: вычислено: 338,2351. Найдено: 338,2339.

Элементный анализ для C₂₂H₃₀N₂O2HCl 0,25H₂O:
Вычислено: C 63,57; H 7,81; N 6,74.

Найдено: C 63,59; H 7,66; N 6,73.

Пример 61. (2S, 3S)-3-(4,5-Диметил-2-метоксибензил)амино-2-фенилпиперидина гидрохлорид.

Т. пл.: 269-270^oC.

¹H-ЯМР (свободное основание; CDCl₃). : 1,40 (м, 1H); 1,60 (м, 1H); 1,96 (м, 2H); 2,14 (с, 3H); 2,18 (с, 3H); 2,80 (м, 2H); 3,30 (м, 1H); 3,40 (д, 1H, J= 15); 3,42 (с, 3H); 3,62 (д, 1H, J=15); 3,90 (д, 1H, J=3); 6,48 (с, 1H); 6,70 (с, 1H); 7,28 (м, 5H).

ВРМС для C₂₁H₂₈N₂O: вычислено: 324,2195. Найдено: 324,2210.

Элементный анализ для C₂₁H₂₈N₂O2HCl 0,25H₂O:
Вычислено: С 62,80; H 7,60; N 6,99.

Найдено: C 62,64; H 7,31; N 6,86
Пример 62. (2S, 3S)-3-(5-т-Бутил-2-гидроксибензил)амино-2-фенилпиперидина гидрохлорид.

Т. пл.: 267-269^oC (разлож.).

¹H-ЯМР (свободное основание; CDCl₃) : 1,3 (с, 9H); 1,6 (м, 3H); 2,18 (м, 1H); 2,82 (м, 1H); 2,98 (м, 1H); 3,22 (м, 1H); 3,44 (д, 1H, J=15); 3,56 (д, 1H, J=15); 3,92 (м, 1H); 6,70 (м, 2H); 7,14 (м, 1H); 7,40 (м, 5H).

ВРМС для C₂₂H₃₀N₂O: вычислено: 338,2351. Найдено: 338,2384.

Пример 63. (2S, 3S)-3-(5-Карбометокси-2-метоксибензил)амино-2-фенилпиперидина гидрохлорид.

Т. пл.: 238-240^oC.

¹H-ЯМР (свободное основание; CDCl₃) : 1,4 (м, 1H); 1,6 (м, 1H); 1,88 (м, 1H); 2,1 (м, 1H); 2,75 (м, 2H); 3,2 (м, 1H); 3,35 (д, 1H, J=15); 3,45 (с, 3H); 3,7 (д, 1H, J=15); 3,85 (м, 4H); 6,65 (д, 1H, J=10); 7,2 (м, 5H); 7,70 (д, 1H, J=3); 7,85 (м, 1H).

ВРМС для C₂₁H₂₆N₂O₃: вычислено: 354,1937. Найдено: 354,1932.

Пример 64. (2S, 3S)-3-(6-н-Бутил-2-метоксибензил)амино-2-фенилпиперидина гидрохлорид.

Т. пл.: 252-253^oC.

¹H-ЯМР (свободное основание; CDCl₃) : 0,88 (т, 3H, J=10); 1,38 (м, 3H); 1,56 (м, 3H); 1,96 (м, 2H); 2,18 (м, 1H); 2,50 (т, 2H, J=10); 2,86 (м, 2H); 3,30 (м, 1H); 3,44 (д, 1H, J=15); 3,48 (с, 3H); 3,68 (д, 1H, J=15); 3,82 (д, 1H, J=3); 6,62 (д, 1H, J=10); 6,80 (с, 1H); 6,86 (д, 1H, J=10); 7,3 (м, 5H).

ВРМС для C₂₃H₃₂N₂O: вычислено: 352,2507. Найдено: 352,2509.

Элементный анализ для C₂₃H₃₂N₂O2HCl 1/2H₂O:
Вычислено: C 64,03; H 8,09; N 6,50.

Найдено: C 64,39; H 7,90; N 6,59.

Пример 65. (2S, 3S)-3-(5-Изопропил-2-метоксибензил)амино-2-фенилпиперидина гидрохлорид
Т. пл.: 252-254^oC.

¹H-ЯМР (свободное основание; CDCl₃) :1,14 (д, 6H, J=6); 1,36 (м, 1H); 1,58 (м, 1H); 1,88 (м, 1H); 2,1 (м, 1H); 2,76 (м, 3H); 3,24 (м, 1H); 3,36 (д, 1H, J=15); 3,42 (с, 3H); 3,60 (д, 1H, J=15); 3,86 (д, 1H, J=3); 6,56 (д, 1H, J=10); 6,80 (д, 1H, J=3); 6,84 (м, 1H); 7,24 (м, 5H).

ВРМС для C₂₂H₃₀N₂O: вычислено: 338,2351. Найдено: 338,2377.

Элементный анализ для C₂₂H₃₀N₂O2HCl 1/4H₂O:
Вычислено: C 63,52; H 7,88; N 6,74.

Найдено: C 63,33; H 7,64; N 6,75.

Пример 66. (2S, 3S)-3-(2-Дифторометокси-5-N,N-диметиламинобензиламино-2- фенилпиперидина гидрохлорид.

Т. пл.: 243-245^oC (разлож.).

¹H-ЯМР (свободное основание; CDCl₃) : 1,44 (м, 1H); 1,72 (м, 2H); 2,10 (м, 1H); 2,84 (м, 8H); 3,21 (м, 1H); 3,28 (д, 1H, J=15); 3,55 (д, 1H, J=15); 3,88 (д, 1H, J=3); 6,08 (т, 1H, J=72); 6,36 (д, 1H, J=3); 6,46 (дд, 1H, J=3, 9); 6,86 (д, 1H, J=9); 7,28 (м, 5H).

ВРМС для C₂₁H₂₇F₂N₃O: Вычислено: 375,2122. Найдено: 375,2138.

Элементный анализ для C₂₁H₂₇F₂N₃O 3HCl1/2H₂O:
Вычислено: C 51,07; H 6,44; N 8,51.

Найдено: C 50,71; H 6,08; N 8,28.

Пример 67. (2S, 3S)-3-(2,5-[бис-(дифторометокси)бензил)амино]-2-фенилпиперидина гидрохлорид.

Т. пл.: 238-239^oC.

¹H-ЯМР (свободное основание; CDCl₃) : 1,64 (м, 3H); 2,04 (м, 1H); 2,76 (м, 2H); 3,18 (м, 1H); 3,28 (д, 1H, J=12); 3,52 (д, 1H, J=12); 3,84 (д, 1H, J= 3); 6,12 (т, 1H, J=65); 6,40 (т, 1H, J=75); 6,75 (м, 2H); 6,94 (д, 1H, J= 9); 7,24 (м, 5H).

ВРМС для C₂₀H₂₂F₄N₂O₂: вычислено: 398,1612. Найдено: 398,1591.

Пример 68. (2S, 3S)-3-(5-т-Бутил-2-дифторометоксибензиламино)-2-фенилпиперидина гидрохлорид.

Т. пл.: 263-264^oC (разлож.).

¹H-ЯМР (свободное основание; CDCl₃) : 1,24 (с, 9H); 1,42 (м, 1H); 1,62 (м, 1H); 1,80 (м, 1H); 2,10 (м, 1H); 2,80 (м, 2H); 3,24 (м, 2H); 3,58 (д, 1H, J= 12); 3,87 (шир.с, 1H); 6,18 (т, 1H, J=72); 6,86 (д, 1H, J=6); 7,00 (шир. с, 1H); 7,12 (м, 1H); 7,24 (м, 5H).

ВРМС для C₂₃H₃₀F₂N₂O: вычислено: 388,2321. Найдено: 388,2336.

Пример 69. (2S, 3S)-3-(5-Диметиламино-2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидина гидрохлорид
Т. пл. > 275^oC.

¹H-ЯМР (свободное основание; CDCl₃) : 1,34 (м, 1H); 1,70 (м, 2H); 2,10 (м, 1H); 2,76 (м, 8H); 3,20 (м, 1H); 3,34 (м, 4H); 3,56 (д, 1H, J=12); 3,82 (д, 1H, J=2); 6,50 (м, 3H); 7,22 (м, 5H).

ВРМС для C₂₁H₂₉N₃O: вычислено: 339,2306. Найдено: 339,2274.

Элементный анализ для C₂₁H₂₉N₃O3HCl H₂O:
Вычислено: C 54,02; H 7,34; N 9,00.

Найдено: C 53,84; H 7,55; N 8,92.

Пример 70. (2S, 3S)-3-(2-Изопропокси-5-трифторометоксибензиламино)-2-фенилпиперидина гидрохлорид.

Т. пл.: 245-246^oC (разлож.).

¹H-ЯМР (свободное основание; CDCl₃) : 1,08 (д, 3H, J=6); 1,12 (д, 3H, J= 6); 1,40 (м, 1H); 1,64 (м, 1H); 1,87 (м, 1H); 2,08 (м, 1H); 2,78 (м, 2H); 3,02 (м, 1H); 3,34 (д, 1H, J=15); 3,51 (д, 1H, J=15); 3,85 (д, 1H, J=2); 4,28 (м, 1H); 6,01 (д, 1H, J=9); 3,85 (д, 1H, J=2); 4,28 (м, 1H); 6,01 (д, 1H, J=9); 6,82 (м, 1H); 6,91 (м, 1H); 7,24 (м, 5H).

ВРМС для C₂₂H₂₇F₃N₂O₂: вычислено: 408,2024. Найдено: 408,2019.

Элементный анализ для C₂₂H₂₇F₃N₂O₂ 2HCl:
Вычислено: C 54,89; H 6,07; N 5,82.

Найдено: C 54,50; H 6,24; N 5,78.

Пример 71. (2S, 3S)-3-(2-Дифторометокси-5-трифторометоксибензиламино)-2- фенилпиперидина гидрохлорид.

Т. пл.: 257-259^oC (разлож.).

¹H-ЯМР (свободное основание; CDCl₃) : 1,44 (м, 1H); 1,58 (м, 1H); 1,78 (м, 1H); 2,03 (м, 1H); 2,78 (м, 2H); 3,20 (м, 1H); 3,32 (д, 1H, J=15); 3,54 (д, 1H, J=15); 3,87 (д, 1H, J=2); 6,15 (т, 1H, J=72); 6,94 (м, 3H); 7,26 (м, 5H).

ВРМС для C₂₀H₂₁F₅N₂O₂: вычислено: 416,1523. Найдено: 416,1501.

Элементный анализ для C₂₀H₂₁F₅N₂O₂ 2HCl1/3H₂O:
Вычислено: C 48,50; H 4,81; N 5,65.

Найдено: C 48,45; H 4,57; N 5,66.

Пример 72. (2S, 3S)-3-(2-Этокси-5-трифторометоксибензиламино)-2-фенилпиперидина гидрохлорид
Т. пл. > 275^oC (разлож.).

¹H-ЯМР (свободное основание; CDCl₃) : 1,13 (т, 3H, J=6); 1,38 (м, 1H); 1,70 (м, 2H); 2,06 (м, 1H); 2,74 (м, 2H); 3,22 (м, 1H); 3,30 (д, 1H, J=15); 3,68 (м, 3H); 3,84 (шир. с, 1H); 6,55 (д, 1H, J=9); 6,79 (шир. с, 1H); 6,90 (м, 1H); 7,2 (м, 5H).

ВРМС для C₂₁H₂₅F₃N₂O₂: вычислено: 394,1868. Найдено: 394,1875.

Элементный анализ для C₂₁H₂₅F₃N₂O₂ 2HCl:
Вычислено: C 53,97; H 5,82; N 6,00.

Найдено: C 53,85; H 5,79; N 5,95.

Пример 73. (2S, 3S)-3-(5-Этил-2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидина гидрохлорид.

¹H-ЯМР (свободное основание; CDCl₃) : 1,16 (т, 3H, J=9); 1,36 (м, 1H); 1,57 (м, 1H); 1,88 (м, 1H); 2,12 (м, 1H); 2,48 (кв, 2H); 2,76 (м, 2H); 3,24 (м, 1H); 3,38 (м, 4H); 3,60 (д, 1H, J=12); 3,86 (д, 1H, J=3); 6,57 (д, 1H, J=6); 6,74 (д, 1H, J=3); 6,92 (дд, 1H, J=3, 6); 7,24 (м, 5H).

ВРМС для C₂₁H₂₈N₂O: вычислено: 324,2202. Найдено: 324,2202.

Пример 74. (2S, 3S)-3-(2-Дифторометокси-5-нитробензиламино)-2-фенилпиперидина гидрохлорид.

¹H-ЯМР (свободное основание; CDCl₃) : 1,50 (м, 1H); 1,66 (м, 1H); 1,98 (м, 2H); 2,82 (м, 2H); 3,28 (м, 1H); 3,42 (д, 1H, J=15); 3,64 (д, 1H, J=15); 3,95 (д, 1H, J=2); 6,30 (т, 1H, J=72); 7,08 (т, 1H, J=8) 7,30 (м, 5H); 8,04 (м, 2H).

FAB-ВРМС для C₁₉H₂₁F₂N₃O₃(M+1): вычислено: 378,1629. Найдено: 378,1597.

Пример 75. (2S, 3S)-3-(2-Дифторометокси-5-изопропилбензиламино)-2-фенилпиперидина гидрохлорид.

Т. пл.: 245-247^oC (разлож.).

¹H-ЯМР (свободное основание; CDCl₃) : 1,19 (2д, 6H, J=7); 1,50 (м, 1H); 1,75 (м, 2H); 2,12 (м, 1H); 2,83 (м, 3H); 3,25 (м, 1H); 3,35 (д, 1H, J=14); 3,60 (д, 1H, J=14); 3,90 (д, 1H, J=3); 6,20 (т, 1H, J=75); 6,90 (м, 2H) 7,00 (м, 1H); 7,30 (м, 5H).

ВРМС для C₂₂H₂₈F₂N₂O: вычислено: 374,2170. Найдено: 374,2207.

Элементный анализ для C₂₂H₂₈F₂N₂O2HCl1/3H₂O:
Вычислено: C 58,28; H 6,67; N 6,18.

Найдено: C 58,17; H 6,52; N 6,17.

Пример 76. (2S, 3S)-3-(2-Метокси-5-гидроксибензиламино)-2-фенилпиперидина гидрохлорид.

Т. пл.: 239-240^oC (разлож.).

¹H-ЯМР (свободное основание; CDCl₃) : 1,42 (м, 1H); 1,64 (м, 1H); 1,90 (м, 1H); 2,16 (м, 1H); 2,82 (м, 2H); 3,26 (м, 1H); 3,36 (д, 1H, J=15); 3,42 (с, 3H); 3,58 (д, 1H, J=15); 3,92 (д, 1H, J=2); 6,37 (д, 1H, J=2); 6,52 (м, 2H); 7,26 (м, 5H).

ВРМС для C₁₉H₂₄N₂O₂: вычислено: 312,1836. Найдено: 312,1865.

Пример 77. (2S, 3S)-3-(2-Метокси-5-трифторометоксибензил)-амино-2-фенилпиперидина гидрохлорид.

Т. пл.: > 250^oC.

¹H-ЯМР (свободное основание; CDCl₃) : 1,36 (с, 1H); 1,54 (м, 1H); 1,86 (м, 1H); 2,06 (м, 1H); 2,76 (м, 2H); 3,22 (м, 1H); 3,32 (д, 1H, J=15); 3,48 (с, 3H); 3,58 (д, 1H, J=15); 3,85 (д, 1H, J=3); 6,57 (д, 1H, J=9); 6,80 (д, 1H, J=3); 6,92 (дд, 1H, J=3,9); 7,22 (м, 5H).

ВРМС для C₂₀H₂₃F₃N₂O₂: вычислено: 380,1711. Найдено: 380,1704.

Элементный анализ для C₂₀H₂₃F₃N₂O₂ 2HCl0,2H₂O:
Вычислено: C 52,57; H 5,60; N 6,13.

Найдено: C 52,58; H 5,40; N 5,97.

Пример 78. (2S, 3S)-3-(2-Гидрокси-5-трифторометоксибензиламино)-2-фенилпиперидина гидрохлорид.

¹H-ЯМР (свободное основание; CDCl₃) : 1,60 (м, 3H); 2,04 (м, 1H); 2,76 (м, 1H); 2,88 (м, 1H); 3,18 (м, 1H); 3,42 (с, 2H); 3,90 (м, 1H); 6,52 (м, 1H); 6,64 (д, 1H, J=9); 6,89 (м, 1H); 7,30 (м, 5H).

ВРМС для C₁₉H₂₁F₃N₂O₂: вычислено: 366,1545. Найдено: 366,1562.

Элементный анализ для C₁₉H₂₁F₃N₂O₂ 2HCl1/3H₂O:
Вычислено: C 51,25; H 4,90; N 6,29.

Найдено: C 51,30; H 4,75; N 6,22.

Пример 79. (2S, 3S)-3-[5-Ацетамидо-2-(2,2,2-трифтороэтокси)бензиламино] -2- фенилпиперидина гидрохлорид.

Т. пл.: > 270^oC.

¹H-ЯМР (свободное основание; CDCl₃) : 1,46 (м, 1H); 1,82 (м, 1H); 2,08 (м, 1H); 2,12 (с, 3H); 2,76 (м, 2H); 3,20 (м, 1H); 3,48 (д, 1H, J=15); 3,58 (д, 1H, J=15); 3,82 (м, 1H); 4,08 (м, 2H); 6,44 (м, 1H); 6,58 (д, 1H, J=10); 6,78 (м, 1H); 7,26 (м, 5H); 7,58 (м, 1H).

Пример 80. (2S, 3S)-3-(2-Дифторметокси-5-этилбензиламино)-2- фенилпиперидина гидрохлорид.

Т. пл.: 254-255^oC.

¹H-ЯМР (свободное основание; CDCl₃) : 1,12 (т, 3H, J=10); 1,36 (м, 1H); 1,44 (м, 1H); 1,82 (м, 1H); 2,10 (м, 1H); 2,48 (кв., 2H, J=10); 2,8 (м, 1H); 3,10 (м, 1H); 3,34 (д, 1H, J=15); 3,58 (д, 1H, J=15); 3,9 (д, 1H, J=3); 6,12 (т, 1H, J=85); 6,78 (с, 1H); 6,90 (м, 2H); 7,28 (м, 5H).

Элементный анализ для C₂₁H₂₆F₂N₂O 2HCl:
Вычислено: C 58,19; H 6,51; N 6,47.

Найдено: C 57,90; H 6,52; N 6,64.

Пример 81. (2S, 3S)-3-(5-Хлоро-2-дифторометоксилбензиламино)-2- фенилпиперидина гидрохлорид.

Т. пл.: 272-274^oC.

¹H-ЯМР (свободное основание; CDCl₃) : 1,48 (м, 1H); 1,64 (м, 1H); 1,84 (м, 1H); 2,08 (м, 1H); 2,84 (м, 2H); 3,24 (м, 1H); 3,34 (д, 1H, J=15); 3,56 (д, 1H, J= 15); 3,90 (д, 1H, J=3); 6,12 (т, 1H, J=70); 6,90 (д, 1H, J=10); 7,02 (м, 1H); 7,12 (м, 1H); 7,3 (м, 5H).

Элементный анализ для C₁₉H₂₁ClF₂N₂O 2HCl1/3H₂O:
Вычислено: C 51,20; H 5,33; N 6,29.

Найдено: C 51,30; H 5,32; N 6,30.

Пример 82. (2S, 3S)-Фенил-3-(2-трифторометоксилбензил)аминопиперидина гидрохлорид.

Т. пл.: 231-233^oC.

¹H-ЯМР (свободное основание; CDCl₃) : 1,40 (м, 1H); 1,60 (м, 1H); 1,84 (м, 1H); 2,05 (м, 1H); 2,78 (м, 2H); 3,22 (м, 1H); 3,42 (д, 1H, J=15); 3,56 (д, 1H, J=15); 3,86 (д, 1H, J=3); 7,08 (м, 4H); 7,24 (м, 5H).

Масс-спектр: m/z 350 (исходный).

Элементный анализ для C₁₉H₂₁F₃N₂O 2HCl025H₂O:
Вычислено: C 53,34; H 5,54; N 6,54.

Найдено: C 53,19; H 5,40; N 6,54.

Формула изобретения

1. Способ получения замещенных 3-аминопиперидинов общей формулы I

где R¹ фенил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы: хлор, фтор, бром, С₁ - С₇-алкил или С₁ С₇-алкоксигруппы, которые могут быть замещены 1 3 атомами фтора, С₃ С₇-циклоалкокси, гидрокси, нитро, амино, С₁ С₄-алкиламино-С₁ С₄-алкил, С₁ С₄-диалкиламино, С₁ С₄-алкил-S-, С₁ С₄-алкил-S (О)-, С₁ С₄-алкил-SO₂-, С₁ - С₄-алкокси-SO₂, С₁ С₄-алкил-SO₂NH-, С₁ С₄-алкил-С(О)-NH-, С₁ С₄, алкоксикарбонил, фенил, фенилокси; нафтил, который может быть замещен С₁ - С₄-алкоксигруппой, тиенил, хинолил;
R² фенил,
отличающийся тем, что 3-аминопиперидин общей формулы II

где R² фенил,
подвергают взаимодействию с альдегидом общей формулы
R¹CHO,
где R¹ имеет указанные значения,
в присутствии восстановителя.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве восстановителя используют триацетоксиборогидрид натрия.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что процесс ведут в уксусной кислоте при температуре от минус 60 до плюс 50^oС.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что исходное соединение формулы II получают восстановлением соединения формулы III

где R² фенил.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что исходное соединение формулы II получают путем взаимодействия соединения формулы
IV
где R² фенил,
с водородом в присутствии металлосодержащего катализатора.

6. Способ по п.5, отличающийся тем, что в качестве металлосодержащего катализатора используют палладий на угле.

7. Способ по п.5, отличающийся тем, что процесс ведут в растворителе, состоящем из воды, низшего спирта и соляной кислоты.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что получают соединение формулы I, в котором R¹ 2-метоксифенил;
R² фенил.

9. Способ по п.4, отличающийся тем, что восстановление осуществляют с использованием водорода в присутствии металлсодержащего катализатора.

10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют платину на угле.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3