Способ получения замещенных (3-бензиламино)-2- фенилпиперидина, замещенные (3-бензиламино)-2-фенилпиридина и способ их получения

 

Использование изобретения: в качестве антагониста Р при лечении болезней, развивающихся при избытке этого вещества. Сущность изобретения: продукт: замещенные (3-бензиламино)-2-фенилпиперидины или пиридины формулы: I или II, приведенные в описании, где R¹ - низший алкокси, R² - водород, галоген или низший алкил. Реагент 1: 3-амино-2-фенилпиридин. Реагент 2: R¹R² - замещенный бензальдегид. Условия реакции: в присутствии цианборгидрида натрия с получением соединения формулы II, которое подвергают восстановлению. 6 с. и 11 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к новому способу получения и разделения замещенных пиперидинов и родственных соединений, а также к новым полупродуктам, используемым при осуществлении этого способа.

Замещенные пиперидины и родственные соединения, которые могут быть получены способом в соответствии с настоящим изобретением, являются антагонистами вещества Р и поэтому могут использоваться при лечении болезней, развивающихся при избытке этого вещества.

Вещество Р представляет собой природный ундекапептид, относящийся к семейству пептидов тахикинина, получивших свое название за оказываемое ими стимулирующее действие на гладкие мышечные ткани. Вещество Р, в частности, является фармакологически активным нейропептидом, образующимся в организме млекопитающих (впервые оно было выделено из кишки), имеющим, как это было показано D.F.Veber и др. в патенте США N 4680283, характеристическую аминокислотную последовательность. В литературе имеются многочисленные данные о широком вовлечении вещества Р и других тахикининов в патофизиологию многих болезней. Так, например, было показано, что вещество Р вовлечено в процесс передачи боли или мигрени (см. В.Е.В.Sandbery и др. Jornal of Medicinal Chemistry, т. 25, с. 1009, 1982), а также в заболевания центральной нервной системы, такие как тревога и шизофрения, в болезни дыхательных путей и воспалительные болезни, такие как астма и суставной ревматизм соответственно, в ревматические болезни, такие как фиброз, и в желудочно-кишечные болезни и болезни желудочно-кишечного тракта, такие как неспецифический язвенный колит, и болезнь Крона, и т.п. (см. D.Regoli в "Trends in Cluster Headache, Edited by F.Sicuteri и др. Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, с. 86-95), Замещенные пиперидины и родственные соединения, которые могут быть получены предлагаемым способом, являются предметом заявки по договору о патентной кооперации РСТ/US 90/00116, поданной 4 января 1990 года и предназначенной к рассмотрению совместно с настоящей заявкой.

Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы в которой R¹ означает арил, выбранный из инданила, фенила и нафтила, гетероарил, выбранный из тиенила, фурила, пиридила и хинолила, и циклоалкил с 3-7 атомами углерода, один из которых может быть замещен атомом азота, кислорода или серы, причем указанные арил и гетероарил могут иметь один или более, а С₃-C₇-циклоалкил один или два заместителя, независимо друг от друга выбранные из атома галогена, нитро-группы, (С₁-C₆)-алкила, (С₁-C₆)алкокси-группы, трифторметила, амино-группы, (С₁-C₆), (С₁-C₆)-алкиламино-группы, и , (С₁-C₆)-алкила, причем атомы азоты амино- и (С₁-C₆)-алкиламино-групп могут быть защищены подходящими защитными группами, а R² означает тиенил, бензигидрил, нафтил или фенил, которые могут иметь от одного до трех заместителей, независимо друг от друга выбранных из атомов хлора, брома, йода, фтора, (С₁-C₆)-алкила, (С₁-C₆)-алкокси-группы и трифторметила, включающему (а) взаимодействие соединения формулы в которой R² имеет вышеприведенное определение, (i) с соединением формулы , в которой R¹ имеет вышеприведенное определение, а Х означает отщепляющуюся группы (например, атом хлора, брома, йода или имидазол), с последующей обработкой образующегося амида восстановителем, или (ii) с соединением формулы R¹СНО, в которой R¹ имеет вышеприведенное определение, в присутствии восстановителя или (iii) с соединением формулы R¹СН₂X, в которой R¹ имеет вышеприведенное определение, а Х означает отщепляющуюся группу (например, атом хлора, брома, йода, мезилат или тозилат), с образованием соединения формулы в которой R¹ и R² имеют вышеприведенные определения, и (b) восстановление полученного соединения формулы II.

Соединения формулы I имеют хиральные центры и поэтому могут существовать в различных энантиомерных формах. Приведенная выше формула I включает все оптические изомеры таких соединений и их смеси.

Настоящее изобретение относится также к способу получения соединений вышеприведенной формулы I, в которой R¹ и R² имеют вышеприведенные определения, включающему взаимодействие соединения вышеприведенной формулы IV, в которой R² имеет вышеприведенное определение, с соединением формулы R¹СНР, в которой R¹ имеет вышеприведенное определение, в присутствии осушителя или с использованием аппаратуры, предназначенной для азеотропного удаления образующейся воды, с получением имина формулы

в которой R¹ и R² имеют вышеприведенные определения, и восстановление затем этого имина водородом с образованием непосредственно соединения формулы I или взаимодействие его с восстановителем с образованием соединения вышеприведенной формулы II, в которой R¹ и R² имеют вышеприведенные определения, и взаимодействие затем этого соединения формулы II с восстановителем с образованием в результате соединения формулы I.

Предметом настоящего изобретения является также способ получения соединений вышеприведенной формулы II, в которой R¹ имеет вышеприведенное определение, включающий (а) взаимодействие соединения формулы

в которой Q означает атом водорода, хлора, фтора, брома или йода (i) с соединением формулы , в которой R¹ имеет вышеприведенное определение, а Х означает отщепляющуюся группу, (например, атом хлора, брома, йода или имидазол), с последующей обработкой образующегося амида восстановителем, или (ii) с соединением формулы R¹СНР, в которой R¹ имеет вышеприведенное определение, в присутствии восстановителя или (iii) с соединением формулы R¹CH₂X, в которой R¹ имеет вышеприведенное определение, а Х означает отщепляющуюся группу (например, атом хлора, брома, йода, мезилат или тозилат) с образованием соединения формулы)

в которой Q и R¹ имеют вышеприведенные определения, и (b) взаимодействие полученного соединения формулы III с (R²)-галогеном, где R¹ имеет вышеприведенное определение, а галоген означает атом хлора, фтора, брома или йода, в присутствии катализатора, металла переходного металла, или с содержанием R² металлоорганическим соединением, например (R²)-магнийгалогенидом или (R²)-литием, где R² имеет вышеприведенное определение, а галогенидом является хлорид, фторид, бромид или йодид.

Предметом настоящего изобретения является также способ перевода соединений вышеприведенной формулы V, в которой Q имеет вышеприведенное определение, в соединения формулы II, в которой R¹ имеет вышеприведенное определение, включающий (а) введение группы -СН₂R¹, где R¹ имеет вышеприведенное определение, в амино-группу путем взаимодействия (i) с соединением формулы , в которой R¹ имеет вышеприведенное определение, а Х означает отщепляющуюся группу (например, атом хлора, брома, йода или имидазол), с последующей обработкой образующегося амида восстановителем, или (ii) с соединением формулы R¹СНО, в которой R¹ имеет вышеприведенное определение, в присутствии восстановителя или (iii) с соединением формулы R¹СН₂X, в которой R¹ имеет вышеприведенное определение, а Х означает отщепляющуюся группу (например, атом хлора, брома, йода, мезилат или тозилат), и (b) замещение Q на R² путем взаимодействия с содержащим R² металлоорганическим соединением, например (R²)-магнийбромидом или (R²)-литием, или с (R²)-галоидом, где галоидом является атом хлора, фтора, брома или йода, или проведение вышеуказанных реакций (а) и (b) в обратном порядке.

Предметом настоящего изобретения является также способ получения соединений вышеприведенной формулы I, в которой R¹ и R² имеют вышеприведенные определения, включающий взаимодействие соединения вышеприведенной формулы III, в которой R¹ и Q имеют вышеприведенные определения, с R²-галоидом, где R² имеет вышеприведенное определение, а галоидом является атом хлора, фтора, брома или йода, в присутствии катализатора на основе, переходного металла или с содержащим R² металлоорганическим соединением, например (R²)-магнийбромидом или (R²)-литием, где R² имеет вышеприведенное определение, с образованием соединения формулы II, в которой R¹ и R² имеют вышеприведенные определения, и последующее его восстановление.

Предметом настоящего изобретения является также способ получения энантиомера соединения формулы I, имеющего абсолютную стереохимическую структуру, отвечающую вышеприведенной формуле I, в которой R¹ имеет вышеприведенное определение, включающий взаимодействие рацемической смеси такого соединения с (R)-(-)-миндальной кислотой в среде подходящего инертного органического растворителя, удаление растворителя путем фильтрования и обработку полученной соли подходящим основанием.

Настоящее изобретение относится также к соединениям формулы

в которой имеет вышеприведенное определение, а Z означает R² или Q, причем R² и Q имеют вышеприведенные определения.

Подробное описание изобретения
Ниже способы и продукты в соответствии с настоящим изобретением иллюстрируются нижеследующей реакционной схемой. Если это не оговорено, формулы I, II, III, IV и V, а также заместители R¹, R², R³, Q, Х и галоген в этой реакционной схеме имеют вышеприведенные определения.

Взаимодействие соединения формулы IV с соединением формулы R¹СНО для получения соединения формулы II обычно проводят в присутствии восстановителя, например цианоборгидрида натрия, триацетоксиборгидрида натрия, боргидрида натрия, водорода, и металлического катализатора, цинка и хлористоводородной или муравьиной кислоты, при температуре от примерно -60 до примерно -50^oC. Подходящие инертные растворители, в среде которых проводится реакция, включают низшие спирты (например метанол, этанол и изопропанол), уксусную кислоту и тетрагидрофуран (ТГФ). Предпочтительно использовать в качестве растворителя уксусную кислоту, реакцию проводить при температуре около 25^oC с использованием в качестве восстановителя триацетоксиборгидрида натрия.

По другому варианту реакцию между соединением формулы IV и соединением формулы R¹СНО можно проводить в присутствии осушителя или с использованием аппаратуры, предназначенной для азеотропного удаления образующейся воды, с получением в результате имина формулы

который затем подвергают взаимодействию с восстановителем в соответствии с вышеприведенным определением, предпочтительно триацетоксиборгидридом натрия, при близкой к комнатной температуре. Реакцию получения имина обычно проводят в среде инертного в условиях проведения реакции растворителя, например бензола, ксилола или толуола, предпочтительно толуола, при температуре от примерно 25 до примерно 110^oC, предпочтительно примерно при температуре кипения растворителя. Подходящие системы осушитель-растворитель включают четыреххлористый титан и дихлорметан и модулярные сита и ТГФ. Предпочтительной является система четыреххлористый титан и дихлорметан.

Взаимодействие между соединением формулы IV и соединением формулы R¹CH₂X обычно проводят в среде инертного в условиях проведения реакции растворителя, например дихлорметана или ТГФ, предпочтительно дихлорметана, при температуре от примерно 0 до примерно 60, предпочтительно при примерно 25^oC.

Реакцию между соединением формулы IV и соединением формулы обычно проводят в среде инертного растворителя, например тетрагидрофурана (ТГФ) или дихлорметана, при температуре от примерно -20 до примерно 60, предпочтительно при примерно 25^oC, в присутствии дихлорметана. Восстановление образующегося в результате реакции амида осуществляют путем обработки его восстановителем, например, бордиметилсульфидным комплексом, литийалюминий-гидридом или диизобутилалюминийгидридом, в среде инертного растворителя, например диэтилового эфира или ТГФ. Температура, при которой проводится реакция, может находиться в пределах от примерно 0^oC до примерно температуры кипения растворителя. Предпочтительно восстановление проводят с использованием бордиметилсульфидного комплекса в среде ТГФ при температуре примерно 60^oC.

Восстановление пиридина формулы II в соответствующий пиперидин формулы I обычно осуществляют натрием в спиртовой среде, литийалюминийгидридом/трихлоридом алюминия, путем электролитического восстановления или водородом в присутствии металлического катализатора. Восстановление натрием обычно проводят в среде кипящего спирта, предпочтительно бутанола, при температуре от примерно 20^oC до примерно температуры кипения растворителя, предпочтительно при 120^oC. Восстановление литийалюминийгидридом/трихлоридом алюминия обычно проводят в среде диэтилового эфира, ТГФ или диметоксиэтана, предпочтительно диэтилового эфира, при температуре от примерно 20 до примерно 100^oC, предпочтительно проводят при комнатной температуре. Электролитическое восстановление предпочтительно проводят при комнатной температуре. Возможно однако проведение его при температуре от примерно 10 до примерно 60^oC.

Предпочтительным способом восстановления является гидрирование в присутствии металлического катализатора. Подходящими катализаторами гидрирования являются палладий, платина, родий и никель. Предпочтительным катализатором гидрирования является платина на угле. Температура проведения реакции находится в пределах от примерно 10 до примерно 50^oC. Предпочтительной является температура примерно 25^oC. Гидрирование обычно проводят при давлении от примерно 1,5 до примерно 4, предпочтительно при примерно 3,0 ат.

Реакцию между соединением формулы V и соединением формулы R¹СНО для получения соединения формулы III обычно проводят в присутствии восстановителя, например цианоборгидрида натрия, триацетоксиборгидрида натрия, водорода и металлического катализатора, цинка и хлористоводородной или муравьиной кислоты, при температуре от примерно -60 до примерно 50^oC. Подходящими для проведения этой реакции инертными растворителями являются низшие спирты (например, метанол, этанол и изопропанол), уксусная кислота и тетрагидрофуран. Предпочтительным растворителем является уксусная кислота, в предпочтительной температурой примерно 25^oC.

Получение соединений формулы II из соответствующих соединений формулы III осуществляют, как уже отмечалось, путем взаимодействия соответствующего соединения формулы III с (R²)-галогеном в присутствии переходного металла в качестве катализатора или с содержащим R² металлоорганическим соединением. Переходной металл в качестве катализатора можно использовать и в реакциях с содержащими R² металлоорганическими соединениями. Примерами подходящих содержащих R² металлоорганических соединений являются (R²)-магнийбромид и (R²)-литий. Реакцию обычно проводят в среде инертного в этих условиях растворителя, в присутствии катализатора, например никеля, меди или палладия, при температуре от примерно 0 до примерно 60, предпочтительно при примерно 25^oC. Примерами подходящих инертных в условиях проведения реакции растворителей являются ТГФ, диэтиловый эфир и толуол. Предпочтительным растворителем является ТГФ, а предпочтительным катализатором [1,2-бис(дифенилфосфино)этан] никель(II)хлорид.

Разделение рацемической смеси соединения формулы I с целью получения (+)-этантиомера обычно осуществляют с использованием метанола, этанола или изопропанола, предпочтительно изопропанола, в качестве инертного в условиях проведения реакции органического растворителя. Предпочтительно разделение проводят путем взаимодействия рацемической смеси соединения формулы 1 с /R/-(-)-миндальной кислотой при перемешивании в среде изопропанола, в результате которого выпадает осадок обогащенной оптическим изомером соли миндальной кислоты. Этот осадок затем дважды перекристаллизовывают из изопропанола, после чего переводят в свободное основание оптически чистого соединения формулы I путем распределения его между дихлорметаном и водным основанием, например гидроксидом натрия, бикарбонатом натрия, или бикарбонатом калия, предпочтительно гидроксидом натрия, или путем перемешивания спиртового раствора этой соли с ионообменной смолой. Свободное основание, растворяющееся в метиленхлориде, может быть затем переведено в соответствующую хлористоводородную соль. Выделение соли миндальной кислоты можно проводить при температуре от примерно 0 до примерно 40^oC. Предпочтительной является температура примерно 25^oC.

Соединение формулы I могут быть получены и выделены в виде хлористоводородных солей, снова переведены в формулу свободного основания и затем разделены вышеописанным образом путем смешения с /R/-(-)-миндальной кислотой. Этот процесс проиллюстрирован ниже примерами 1С и 4. По другому варианту соединения формулы I могут быть получены путем восстановления вышеописанным образом соответствующих соединений формулы II и непосредственно разделены вышеописанным образом, путем смешения с R/-(-)-миндальной кислотой. Этот процесс проиллюстрирован нижеприведенным примером 8.

Окисление соединений формулы I соответствующих соединений формулы II обычно осуществляют с помощью платины на древесном угле, платины или никеля в качестве окислителей с использованием ксилола, бензола или толуола в качестве растворителя. Предпочтительно использовать палладий на древесном угле и ксилол. Указанную реакцию можно проводить при температуре от примерно 50 до примерно 150, предпочтительно при примерно 100^oC.

При проведении всех описанных или приведенных в качестве примеров реакций давление, если это не оговорено, не играет существенной роли. Обычно эти реакции проводят при давлении от примерно 0,5 до примерно 5,0 ат. Предпочтительным с точки зрения простоты работы является давление окружающей среды, т.е. примерно 1 ат.

Ниже изобретение иллюстрируется примерами, которые однако не ограничивают его объем.

Пример 1.

Цис-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидин
А. 2-хлор-3+(2-метоксибензиламино)пиридин
В 5-литровую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, термометром, воронкой и вводом для азота, загружали 1,6 л уксусной кислоты и 80,0 г (0,62 моля) 3-амино-2-хлорпиридина. Смесь перемешивали в течение примерно 10 минут при 25^oC до растворения. К полученному раствору добавляли 105,9 г (119,3 мл) 0,78 моля (1,25 эквивалента) о-анисового альдегида (2-метоксибензальдегида). После перемешивания этой смеси в течение 10 минут при 25^oC образовывался желтый раствор. К этому раствору в течение 30 минут, поддерживая температуру равной 20^oC, добавляли порциями 263,7 г (1,24 моля, 2,0 эквивалента) триацетоксиборгидрида натрия. Смесь перемешивали в течение 12-18 часов, после чего ее концентрировали до получения вещества полутвердой консистенции, которое распределяли между метиленхлоридом и водой (взятым по 800 мл). рН смеси с помощью 700 мл 25%-ного раствора гидроксида натрия устанавливали равным 9,5. Температуру при этом путем охлаждения поддерживали равной 25-30^oC. Слои разделяли, водный слой промывали метиленхлоридом (3 х 300 мл) и объединяли метиленхлоридные слои. Органический слой промывали 300 мл насыщенного раствора хлорида натрия и затем высушивали в течение 30 минут сульфатом магния. Сульфат магния отделяли путем фильтрования, а метиленхлоридный фильтрат упаривали и заменяли этилацетатом, получая в результате 174 г липкого материала. Полученный продукт снова суспендировали в 120 мл свежего этилацетата при 0-5^oC в течение 1,5 часа, фильтровали, промывали холодным этилацетатом и высушивали, получая в результате 133,2 г целевого соединения. Темп. плавл. 121-125^oC. ¹H ЯМР (CDCl₃) 7,70 (дв. д, 1Н, J 1 Гц, 2 Гц), 7,25 (м, 2Н), 7,05 (м, 1Н), 6,90 (м, 3Н), 4,95 (т, 1Н), 4,40 (д, 2Н, J 6), 3,85 (с, 3Н).

В. 3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиридин
В 22-литровую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, термометров, загрузочной воронкой и вводом для азота, загружали 3,84 л тетрагидрофурана, 91,6 г (0,17 моля) бис(дифенилфосфино)этанникель(II)хлорида и 96 г (0,39 моля) 2-хлор-3-(2-метоксибензиламино)пиридина. Суспензию оранжевого цвета перемешивали при 25^oC в течение примерно 30 минут. После этого к ней добавляли в течение 4 часов фенилмагнийбромид (3-молярный эфирный раствор, 231,6 мл, 0,69 моля) и образующуюся черную суспензию перемешивали в течение 22 часов при 25^oC. В течение этого времени ход реакции контролировали с помощью тонкослойной хроматографии и добавляли дополнительно в общей сложности 86 мл (0,26 моля) раствора фенилмагнийбромида. Реакционную смесь затем охлаждали до 10^oC и прерывали реакцию, добавляя к смеси в течение 30 минут 3,84 л 20%-ного водного раствора НСl. После этого к реакционной смеси добавляли этилацетат (3,84 л) и перемешивали ее в течение еще 10 минут. Затем слои разделяли и органический слой промывали 4 л 25%-ного водного раствора НСl. рН водного слоя, равный 0,98, с помощью 1,6 л 50%-ного водного раствора гидроксида натрия устанавливали равным 11,6, добавляли к нему диатомовую землю (целит, товарный знак) (1 кг) и 7 л этилацетата, смесь перемешивали в течение 15 минут, фильтровали через диатомовую землю (целит, товарный знак) и остаток после фильтрования промывали примерно 1 л этилацетата. Слои разделяли, водный слой дважды промывали 2 л этилацетата, органические слои объединяли и высушивали сульфатом натрия. Осушитель отфильтровали, остаток на фильтре промывали этилацетатом и фильтрат концентрировали в вакууме до объема примерно 2 л. Полученный таким образом раствор обрабатывали в течение 30 минут при 20-25^oC 510 г силикагеля, фильтровали и силикагель дважды промывали 2 л этилацетата. Фильтрат концентрировали в вакууме до образования суспензии желтого цвета и замещали 1 л изопропанола до конечного объема около 275 мл. Суспензию гранулировали в течение 30 минут при 0-5^oC, фильтровали, промывали холодным изопропанолом и высушивали, получая в результате 83,8 г (74,8%) сырого материала (тем. плавл. 122-125^oC). Часть его (48,3 г) подвергали очистке с помощью хроматографии, получая в результате 38,6 г целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета. Темп. плавл. 124-128^oC. Спектральные характеристики полученного соединения были идентичны характеристикам вещества, полученного на стадии 1 в примере 3.

С. Хлористоводородная соль цис-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидина
3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиридин (34,5 г, 0,119 моля) растворяли в 0,8 л уксусной кислоты в 2-литровой колбе Парра. К полученному раствору добавляли 7,3 г (0,032 моля) оксида платины, после чего емкость, в которой находился катализатор, ополаскивали 0,2 л уксусной кислоты и промывную жидкость добавляли в колбу. Смесь помещали в прибор Парра и проводили гидрирование (при давления Н₂ 1,4-4,2 ат) в течение 9,5 часа. После этого в колбу добавляли еще 3,6 г (0,016 моля) оксида платины и гидрирование продолжали в течение еще 13 часов при том же интервале давления. Затем добавляли еще 0,004 моля оксида платины и продолжали гидрирование смеси в течение еще 2 часов. Реакционную смесь разбавляли затем 0,4 л 2В этанола, фильтровали через диатомовую землю (целит, товарный знак) и концентрировали в вакууме до получения маслянистой жидкости, которую растворяли в 0,6 л метиленхлорида. рН раствора путем добавления 0,8 л 1 н NaОН доводили до 10. Слои разделяли и водный слой дважды промывали метиленхлоридом порциями по 0,2 л. Органические слои объединяли, высушивали сульфатом натрия и концентрировали до получения маслянистой жидкости, которую растворяли в 40 мл 2В этанола. К полученному раствору добавляли 60 мл 2В этанола, насыщенного НСl. При этом происходило выпадение белого осадка. Суспензию охлаждали до 0-5^oC и перемешивали в течение 2 часов. Твердую фазу отфильтровывали и высушивали в вакууме при 45^oC в течение 12-18 часов, получая в результате 30,6 г (69,6%) хлористоводородной соли цис-пиперидина. Темп. плавл. 223-226^oC. ¹H ЯМР (DMCO) d 1,8-1,85 (д, 1Н), 2,1-2,4 (м, 3Н), 3,18 (м, 1Н), 3,4-3,6 (м, 5Н), 3,7 (с, 3Н), 3,8-3,9 (д, 1Н), 4,05 (с, 1Н), 6,9-7,0 (м, 2Н), 7,3-7,4 (м, 2Н), 7,45-7,55 (м, 3Н), 7,75 (д, 2Н).

Пример 2.

Хлористоводородная соль (+)-цис-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидина
К круглодонную колбу помещали 7,6 г ()-цис-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидина и 30 мл метанола. К полученному раствору добавляли 3,9 г (100 мол.) (R)-(-)-миндальной кислоты в 30 мл метанола. Смесь концентрировали в ротационном выпарном аппарате и остаток растирали с примерно 200 мл эфира. Образующийся белый твердый продукт отсасывали с помощью вакуума. Часть его (4 г) перекристаллизовывать из 384 мл изопропилового спирта. Перемешиваемой смеси давали охладиться в течение ночи до комнатной температуры, выпадающий твердый осадок отсасывали с помощью вакуума и промывали 100 мл эфира, получая в результате 2,0 г белого твердого вещества. []_D +6,6 (МеОН, с 0,48). Часть полученного продукта (1,9 г) перекристаллизовывали из 400 мл изопропанола и перемешиваемой смеси давали остыть до комнатной температуры в течение ночи. Выпадающий в осадок продукт отсасывали с помощью вакуума и промывали 80 мл эфира, получая в результате 1,6 г белого твердого вещества. []_D +7,4 (МеОН, с 0,50). Часть полученного продукта (1,5 г) распределяли между 150 мл дихлорметана и 150 мл 1 М водного раствора гидроксида натрия. Слои разделяли и водную фазу подвергали экстракции 50 мл дихлорметана. Объединенные органические фракции высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали в ротационном выпарном аппарате, получая в результате 1,0 г (+)-цис-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидина в виде прозрачной маслянистой жидкости, которую растворяли в 5 мл СН₂Cl₂. К полученному раствору добавляли насыщенный НСl эфир. Смесь фильтровали, получая в результате 1,2 г энантиомерно чистого гидрохлорида (+)-цис-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидина в виде твердого белого вещества. []_D +79,5 (МеОН, с 0,98).

Пример 3.

Цис-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидин
1. В круглодонную колбу помещали в атмосфере азота 500 мг (2,9 ммоля) 2-фенил-3-аминопиридина, 10 мл метанола и 1 г молекулярного сита 3 А. рН системы с помощью насыщенного метанольного раствора НСl устанавливали равным примерно 4,5 и добавляли к ней 190 мг (2,9 ммоля) цианоборгидрида натрия. рН системы устанавливали равным 4,5, добавляли к ней 474 мг (3,5 ммоля) 2-метоксибензальдегида и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Смесь затем фильтровали через диатомовую землю (целит, товарный знак) и фильтрат концентрировали. Остаток распределяли между СН₂Cl₂ и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Слои разделяли и водную фазу подвергали экстракции тремя порциями CH₂Cl₂. Объединенные органические фракции высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали в ротационном выпарном аппарате. Сырой материал подвергали очистке с помощью колоночной флэш-хроматографии, получая в результате 475 мг 3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиридина. Темп. плавл. 128-129^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) 7,60 (д, 1Н, J 6 Гц), 7,57 (д, 2H, J 6 Гц), 7,42 (т, 2Н, J 6 Гц), 7,42 (т, 2Н, J 6 Гц), 7,32 (м, 1Н), 7,19 (м, 2Н), 7,00 (м, 1Н), 6,92 (д, 1Н, J 7 Гц), 6,83 (м, 2Н), 4,26 (д, 2Н, J 6 Гц), 3,75 (с, 3Н). Масс-спектр m/z 290 (исходный). Рассчитано (исходя из формулы С₁₉H₁₈N₂O1,85HCl: C 63,76; H 5,58; N 7,83. Найдено: C 63,63; H 5,38; N 7,50.

2. 3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиридин (25 мг) растворяли в 3 мл уксусной кислоты. К полученному раствору добавляли 3 мг оксида платины и смесь помещали на примерно 2,5 часа в аппарат Парра (давление Н₂ 2,5-2,8 ат). В продолжение этого времени к системе добавляли три дополнительные порции катализатора по 2,5 мг. Смесь фильтровали затем через диатомовую землю (целит, товарный знак), хорошо промытую этанолом, и фильтрат концентрировали в ротационном выпарном аппарате. Остаток распределяли между СН₂Cl₂ и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, слои разделяли и водную фракцию подвергали экстракции тремя порциями СН₂Cl₂. Объединенные органические фракции высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали, получая в результате 15 мг целевого соединения, загрязненного следами 3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиридина и следами материала, в котором 2-фенильный заместитель был восстановлен до циклогексила. Полученный таким образом материал имел спектральные характеристики, идентичные характеристикам свободного основания целевого соединения примера 1С.

Пример 4.

Хлористоводородная соль (+)-цис-3-(2-токсибензиламино)-2-фенилпиперидина
В 22-литровую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, термометром и загрузочной воронкой, помещали метиленхлорид (5,8 л) и 125,5 г (0,326 моля) хлористоводородной соли (-цис-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидина и смесь перемешивали в течение 1 минут при 20-25^oC. Затем к ней добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 л, 1 н) в течение 30 минут и перемешивали в течение еще 30 минут. В результате рН ее становился равным 12,25. Слои разделяли, водный слой дважды промывали 2 л метиленхлорида, органические слои объединяли и промывали 4 л воды. Органический слой высушивали 150 г сульфата натрия в течение 30 минут, осушитель отфильтровывали при атмосферном давлении и замещали изопропанолом, получая в результате около 90 г (93,3%) маслянистой жидкости. Полученное свободное основание в виде маслянистой жидкости растворяли в 12,6 л изопропанола и добавляли к раствору 47,1 г (0,310 моля) (R)-(-)-миндальной кислоты. При перемешивании этой смеси образовывался светло-желтый раствор. Этот раствор нагревали до кипения и концентрировали до объема 5,5 л, получая в результате белую суспензию. Эту суспензию нагревали до 80^oC и затем давали ей медленно охлаждаться и гранулироваться в течение 12-18 часов. Реакционную смесь фильтровали и белый твердый осадок на фильтре промывали 100 мл изопропилового эфира и высушивали в вакууме при 50^oC в течение 3 часов. Вес выделенной соли миндальной кислоты равнялся 57,4 г (84,3%), а темп. плавл. 180-187^oC. Фильтрат концентрировали в вакууме до объема 1 л и выпадающий твердый осадок (0,6 г) отфильтровывали. Удельное вращение первой и второй фракций равнялось соответственно +5,63 (МеОН, с 0,64) и +5,65 (МеОН, с 0,76).

В 12-литровую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, конденсатором и термометром, помещали профильтрованный изопропанол (5,6 л) и 58 л соли миндальной кислоты и смесь кипятили (примерно 80^oC) в течение 30 минут. Реакционную смесь затем медленно охлаждали. При 50^oC начиналось выпадение из нее осадка. После перемешивания в течение 5 часов температура смеси равнялась 20-25^oC. Осадок затем отфильтровывали и промывали изопропанолом и изопропиловым эфиром и высушивали в вакууме в течение 12-18 часов при 50^oC, получая в результате 54,7 г продукта. Удельное вращение его равнялось +6,82 (МеОН, с 0,60). Выделенный материал (52,7 г) еще раз перекристаллизовывали таким же образом. В результате получали 50 г твердого вещества с удельным вращением +6,7 (МеОН, с 0,78).

В 12-литровую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, помещали 4,9 л метиленхлорида, 49,3 г соли миндальной кислоты, 4,9 л 1 н водного раствора гидроксида натрия и смесь перемешивали при 20-25^oC в течение 15 минут. После этого слои разделяли и водный слой дважды промывали 750 мл метиленхлорида. Полученные экстракты объединяли с органическими слоями и промывали 2 л воды. Органический слой высушивали сульфатом натрия, концентрировали при атмосферном давлении и замещали 2 В этанолом, получая в результате продукт в виде маслянистой жидкости. 220 мл 2 В этанола обрабатывали 32 г газообразного НСl и 150 мл полученного раствора добавляли к полученной ранее маслянистой жидкости, растворенной в 220 мл 2 В этанола. В результате выпадал белый твердый осадок. Суспензию перемешивали в течение часа при 20-25^oC и в течение 2 часов при 0-5^oC. Твердый осадок отфильтровывали, промывали 2 В этанолом и высушивали в течение 12-18 часов при 45-50^oC, получая в результате 39,4 г продуктов. Удельное вращение его равнялось +79,63 (МеОН, с 0,70), а температура плавления 267-268^oC. Выход этантиомера составлял 62,9%
Пример 5.

3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиридин
Маточный раствор, полученный при разделении с помощью R-миндальной кислоты цис-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидина (85 г), распределяли между 1,5 л метиленхлорида и 1,5 л 1 н водного раствора гидроксида натрия. Слои разделяли и водный слой дважды промывали 0,5 л метиленхлорида. Органические слои объединяли, высушивали сульфатом магния, фильтровали и остаток на фильтре сульфата магния промывали метиленхлоридом. Фильтрат концентрировали при атмосферном давлении до образования маслянистой жидкости и затем отсасывали в вакууме, получая в результате 50 г маслянистой жидкости. Полученный продукт смешивали с 0,5 л ксилолов и 50 г 10% Рd/C (50%)(.) и нагревали до кипения (106^oC). Реакционную смесь кипятили в течение 3,5 часа с обратным холодильником, охлаждали затем до 25^oC и фильтровали через диатомовую землю (целит. товарный знак). Осадок на фильтре промывали ксилолом и фильтрат концентрировали в вакууме, получая в результате 39,6 г продукта в виде маслянистой жидкости. По данным тонкослойной хроматографии он состоял из двух основных компонентов, один из которых имел такое же R_f (частное от деления расстояния, пройденного раствором, на расстояние, пройденное подвижной фазой), как и целевой продукт. Полученный продукт подвергали затем очистке с помощью хроматографии для выделения целевого соединения (400 г силикагеля с размером частиц 63-200 мкм); элюент: 3 части гексана на 1 часть этилацетата). Отбирали фракции элюента по 0,5 л. Целевой продукт собирали в фракциях 5-9. Эти объединенные фракции концентрировали в вакууме, получая твердый продукт желтого цвета (6,5 г). Полученный продукт суспендировали в 25 мл холодного изопропанола, фильтровали, промывали холодным изопропанолом и высушивали, получая в результате 4,5 г целевого соединения. Темп. плавл. 123-127^oC. Полученный продукт имел такие же спектральные характеристики, как и целевое соединение в соответствии с примером 3 (часть 1).

Пример 6.

3-амино-2-фенилпиридин
В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную загрузочной воронкой с шлюзовой камерой и термометром, помещали в атмосфере азота 12,2 г (94,9 моля) 3-амино-2-хлорпиридина и 1,05 л ТГФ. К содержимому колбы добавляли затем 25,0 г (47,3 ммоля) [1,2-бис(дифенилфосфино)этан]никель(II)хлорида и оранжевую суспензию перемешивали в течение получала при комнатной температуре. Затем к нему добавляли по каплям 40 мл (120 ммолей) 3 М фенилмагнийбромида в эфире (температура реакционной смеси поднималась при этом до 35^oC) и смесь перемешивали в течение 2 дней. В течение этого времени к системе дополнительно добавляли (100 мл) 3 М фенилмагнийбромида. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, добавляли к ней 300 мл 1 М водного раствора НСl, слои разделяли и органическую фазу подвергали экстракции 1 М водным раствором НСl. Хлористоводородные экстракты промывали тремя порциями этилацетата и подщелачивали твердым NaОН. Щелочной раствор перемешивали в течение получаса с этилацетатом и цеолитом (товарный знак). Смесь затем фильтровали, твердый осадок на фильтре промывали этилацетатом и фильтрат разделяли. Водный слой подвергали экстракции этилацетатом и этилацетатные фракции промывали рассолом, высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали (в ротационном выпарном аппарате), получая в результате 11,4 г коричневой маслянистой жидкости. Полученный сырой продукт подвергали очистке с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в соотношении 4:1, получая в результате 7,7 г (выход 48%) целевого соединения в виде твердого вещества. Темп. плавл. 59-62^oC (литерат. данные: 62-64^oC Can. J. Chem. 38, 2152, 1960). Результаты анализа из расчета на формулу С₁₁H₁₀N₂: рассчитано: C 77,62; H 5,92; N 16,46; найдено: C 77,30; H 5,99; N 16,57.

Пример 7.

3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидин
В 22-литровую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, термометром, загрузочной воронкой и вводом для азота, загружали 6,3 л тетрагидрофурана (ТГФ), 103 г (0,16 моля) бис(трифенилфосфин)никель(II)хлорида и 157 г (0,63 моля) 2-хлор-3-(2-метоксибензиламино)пиридина. Оранжевую суспензию перемешивали в течение 30 минут при 25^oC. Затем к содержимому колбы добавляли в течение 4,5 часа 555 мл (1,7 моля) фенилмагнийбромида и образующуюся черную суспензию перемешивали в течение 17,5 часа при 25^oC. Реакционную смесь охлаждали до 18^oC и медленно добавляли к ней в течение 45 минут 190 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь охлаждали до 8^oC и подвергали ее гранулированию при этой температуре в течение 2,5 часа. Темную суспензию фильтровали и влажный продукт сушили, получая в результате 182 г (100%) сырого материала.

Сырой 3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиридин (182 г) распределяли между 2,7 л толуола и 2,7 л воды. рН среды, равный 2,1 с помощью 60 мл 25%-ного NaОН устанавливали равным 12,0. Двухфазную смесь фильтровали через целит (товарный знак) и остаток на фильтре промывали толуолом. Слои разделяли, водный слой промывали 910 мл толуола, органические слои объединяли и промывали 1 л воды. Толуольный слой обрабатывали 25 г КВВ Darco (товарный знак) и 25 г сульфата магния в течение 30 минут, после чего фильтровали через целит (товарный знак). Остаток на фильтре промывали толуолом. Фильтрат концентрировали в вакууме до объема примерно 200 мл и затем замещали изопропанолом. После перемешивания в течение 12-18 часов при 20-25^oC желтую суспензию охлаждали до 5^oC, гранулировали в течение 30 минут, фильтровали, промывали холодным изопропанолом и высушивали на воздухе, получая в результате 92 г 3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиридина. Темп. плавл. 126-129^oC. Общий выход (включая стадию очистки) составлял 50,3% Полученный продукт имел такие же спектральные характеристики, что и продукт, полученный на стадии 1 в примере 3.

Пример 8.

Соль R-миндальной кислоты (2S,3S)-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидина
В 2,5-литровый аппарат Парра загружали 75 г 5%-ной Рt/C, 625 мл 1,5 М метанольного раствора хлористого водорода и раствор 25 г (0,09 моля) 3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиридина в 625 мл 1,5 М метанольного раствора хлористого водорода. Систему трижды продували азотом и помещали на 6,5 часа в атмосферу водорода (2,1-4,2 ат). Реакционную смесь фильтровали затем через целит (товарный знак), остаток на фильтре промывали 600 мл смеси метанола и воды и выдерживали раствор при 20-25^oC в течение 12-16 часов. После этого раствор концентрировали в вакууме до объема 300 мл и добавляли его к 750 мл метиленхлорида. рН смеси с помощью 200 мл 25%-ного NaОН устанавливали равным 10. Слои разделяли, водный слой промывали 250 мл метиленхлорида, органические слои объединяли и высушивали сульфатом магния в течение 30 минут. После отфильтровывания осушителя метиленхлоридный фильтрат концентрировали при атмосферном давлении до получения маслянистой жидкости и замещали изопропанолом. Маслянистую жидкость растворяли в 718 мл изопропанола, добавляли к ней 9,5 г (0,06 моля) R-миндальной кислоты и перемешивали смесь в течение 12-18 часов при 20-25^oC. Выпадающий белый осадок отфильтровывали и высушивали, получая в результате 8,8 г (45,5%) соли миндальной кислоты. Удельное вращение полученного продукта равнялось []_D 1,93^o (CH₃OH, c 0,76). Этот сырой материал (8,6 г) подвергали очистке путем перекристаллизации. После смешения с 654 мл изопропанола смесь нагревали до кипения, охлаждали до 20-25^oC, перемешивали в течение 2 часов при этой температуре, фильтровали и высушивали в течение 12-18 часов при 40^oC, получая в результате 7,7 г (89,5%) перекристаллизованного материала. Удельное вращение равнялось +5,50^o (с 0,7, МеОН). ¹H ЯМР DMCO(CD₃OD) 1,5-1,75 (м, 2Н), 1,9-2,1 (м, 2Н), 2,85 (с, 1Н), 2,95 (т, 1Н), 3,25 (с, 1Н), 3,3 (д, 1Н), 3,4 (с, 3Н), 3,55 (д, 1НН), 4,15 (с, 4Н), 4,3 (с, 1Н), 4,55 (с, 1Н), 6,8-6,9 (м, 2Н), 7,0-7,1 (д, 1Н), 7,15-7,25 (м, 4Н), 7,3-7,5 (м, 7Н).

Пример 9.

Цис-3-(фтор-4-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидин
Целевое соединение получали таким же образом, как это описано в примере 1, используя на стадии А вместо 32-метоксибензальдегида 3-фтор-4-метоксибензальдегид. Темп. плавл. 272-274^oC (хлористоводородная соль). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 1,34-2,04 (м, 4Н), 2,68-2,82 (м, 2Н), 3,12-3,26 (м, 1Н), 3,22 (д, 1Н, J 12), 3,40 (д, 1Н, J 12), 3,82 (с, 3Н), 3,85 (д, 1Н, J 4), 6,60-6,76 (м, 3Н), 7,10-7,32 (м, 5Н), HRMS. Рассчитано (исходя из формулы С₁₉H₂₃FN₂O): 314,1791. Найдено: 314,1773. Результаты анализа в расчете на формулу С₁₉H₂₃FN₂O2HCl1,1H₂O: рассчитано: C 56,05; H 6,73; N 6,88; найдено: C 55,96; H 6,48; N 6,71.

Пример 10.

Цис-3-(2,5-диметоксибензиламино)-2-фенилпиперидин
Целевое соединение получали таким же образом, как это описано в примере 1, используя на стадии А вместо 2-метоксибензальдегида 2,5-диметоксибензальдегид. Темп. плавл. 252-254^oC (хлористоводородная соль). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 1,28-1,40 (м, 1Н), 1,48-1,92 (м, 2Н), 2,02-2,14 (м, 1Н), 2,66-2,80 (м, 2Н), 3,14-3,24 (м, 1Н), 3,32 (д, 1Н, J 18), 3,38 (с, 3Н), 3,56 (д, 1Н, J 18), 3,66 (с, 3Н), 3,83 (д, 1Н, J 3), 6,28-6,62 (м, 3Н), 7,10-7,26 (м, 5Н), HRMS рассчитано (исходя из формулы С₂₀H₂₆N₂O₂: 326,1995. Найдено: 326,1959. Результаты анализа в расчете на формулу С₂₀H₂₆N₂O₂2HCl0,3H₂: рассчитано: C 59,34; H 7,12; N 6,92; найдено: C 59,33; H 6,96; N 6,76.

Пример 11.

Цис-3-(2-метокси-5-метилбензиламино)-2-фенилпиперидин
Целевое соединение получали таким же образом, как это описано в примере 3, используя вместо 2-метоксибензальдегида 2-метокси-5-метилбензальдегид. Темп. плавл. 245-247^oC (хлористоводородная соль). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 1,30-1,42 (м, 1Н), 1,48-1,98 (м, 2Н), 2,04-2,16 (м, 1Н), 2,18 (с, 3Н), 2,68-2,70 (м, 2Н), 3,18-3,30 (м, 1Н), 3,35 (д. 1Н, J 12), 3,40 (с, 3Н), 3,58 (д, 1Н, J 12), 3,85 (д, 1Н, J 3), 6,53 (д, 1Н, J 8), 6,71 (д, 1Н, J 2), 6,88 (дв.д. 1Н, J 4, 10), 7,14-7,26 (м, 5Н). HRMS: рассчитано (исходя из формулы С₂₀H₂₆N₂O: 310, 2041; найдено: 310, 2024. Результаты анализа в расчете на формулу С₂₀H₂₆N₂O2HCl1,2H₂O: рассчитано: C 59,31; H 7,56; N 6,92; найдено: C 59,31; H 7,40; N 6,85.

Пример 12.

Цис-3-(3-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидин
Целевое соединение получали таким же образом, как это описано в примере 3, используя вместо 2-метоксибензальдегида 3-метоксибензальдегид. Темп. плавл. 243-246^oC (хлористоводородная соль). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 1,32-1,42 (м. 1Н), 1,48-1,90 (м, 2Н), 1,96-2,04 (м, 1Н), 2,68-2,78 (м, 1Н), 2,85 (д, 1Н, J 4), 3,16-3,26 (м, 1Н), 3,29 (д, 1Н, J 12), 3,46 (д, 1Н, J 12), 3,68 (с, 3Н), 3,85 (д, 1Н, J 3), 6,50-6,58 (м, 2Н), 6,62-6,68 (м, 1Н), 7,04 (т, 1Н, J 8), 7,16-7,38 (м, 5Н). HRMS: рассчитано (исходя из формулы С₁₉H₂₄N₂O: 296, 1885; найдено: 296, 1873. Результаты анализа в расчете на формулу С₁₉H₂₄N₂O2HCl0,3H₂: рассчитано: C 60,89; H 6,75; N 7,48; найдено: C 60,72; H 6,84; N 7,27.

Формула изобретения

1. Способ получения замещенных (3-бензиламино)-1-фенилпиперидина общей формулы

где R¹ низшая алкоксигруппа;
R² водород, галоген или низший алкил,
отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы IV

с соответствующим альдегидом общей формулы

где R¹ и R² имеют указанные значения,
в присутствии цианборгидрида натрия с образованием соединения общей формулы II

где R¹ и R² имеют указанные значения,
с последующим восстановлением полученного соединения формулы II.

2. Способ получения замещенных (3-бензиламино)-2-фенилпиридина общей формулы II

где R¹ низший алкокси;
R² водород, галоген или низший алкил,
отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы V

с соответствующим альдегидом общей формулы

где R¹ и R² имеют указанные значения,
в присутствии триацетоксиборгидрида натрия с образованием соединения общей формулы

где R¹ и R² имеют указанные значения,
и взаимодействие затем полученного соединения с фенилмагнийбромидом.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы II восстанавливают до соответствующего соединения общей формулы I

где R¹ и R² имеют указанные значения.

4. Способ получения замещенных (3-бензиламино)-2-фенилпиперидина общей формулы I

где R¹ низший алкокси;
R² водород, галоген или низший алкил,
отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения общей формулы III

где R¹ и R² имеют указанные значения,
с фенилмагнийбромидом с образованием в результате соединения общей формулы II

где R¹ и R² имеют указанные значения,
с последующим восстановлением полученного соединения формулы II.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что соединение формулы III получают взаимодействия соединения формулы V

с соответствующим альдегидом формулы

где R¹ и R² имеют указанные значения,
в присутствии триацетоксиборгидрида натрия.

6. Замещенные (3-бензиламино)-2-фенилпиридина общей формулы

где R¹ низший алкокси;
R² водород, галоген или низший алкил.

7. Способ получения (+)-цис-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидина, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие рацемической смеси указанного соединения с (R)-(-)-миндальной кислоты в среде подходящего органического инертного в условиях проведения реакции растворителя, удаляют растворитель путем фильтрования и обрабатывают полученную соль основанием.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что в качестве инертного в условиях проведения реакции растворителя используют изопропанол.

9. Способ по п.7, отличающийся тем, что в качестве основания используют гидоксид натрия.

10. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию соединения формулы IV с альдегидом проводят в среде низшего спирта в качестве растворителя при температуре от примерно -60 до примерно +50^oС.

11. Способ по п.10, отличающийся тем, что реакцию проводят в среде уксусной кислоты при температуре от примерно -60 до примерно +50^oС.

12. Способ по п.1, отличающийся тем, что взаимодействие соединения формулы IV с соответствующим альдегидом осуществляют в присутствии осушителя или с использованием аппарата, предназначенного для азеотропного удаления образующейся воды, с образованием имина общей формулы

где R¹ и R² имеют указанные значения,
и затем либо восстанавливают полученный имин водородом с образованием соединения формулы I, или подвергают взаимодействию его с восстанавливающим агентом с образованием соединения общей формулы II, где R¹ и R² имеют указанные значения, которое затем подвергают взаимодействию с восстанавливающим агентом с образованием соединения формулы I.

13. Способ по п.12, отличающийся тем, что в качестве восстановителя для получения соединения формулы II используют триацетоксиборгидрид натрия.

14. Способ по п.4, отличающийся тем, что реакцию между соединением формулы III и фенилмагнийбромидом проводят в присутствии никелевого катализатора при температуре от примерно 0 до примерно 60^oС.

15. Способ по п.14, отличающийся тем, что в качестве никелевого катализатора используют [1,2-бис(дифенилфосфино)этан] никель (II) хлорид или бис(трифенилфосфин)никель (II) хлорид.

16. Способ по п.14, отличающийся тем, что реакцию проводят в среде тетрагидрофурана.

17. Способ получения соединения общей формулы II

где R¹ и R² имеют указанные значения,
отличающийся тем, что соединение формулы V

подвергают взаимодействию с фенилмагнийбромидом в присутствии катализатора на основе переходного металла и полученный продукт

подвергают взаимодействию с альдегидом общей формулы

где R¹ и R² имеют указанные значения,
в присутствии триацетоксиборгидрида натрия для получения целевого соединения формулы II.