Способ получения @ -(2,6-дизамещенных ароматических)- @ - пиридилмочевин или их фармацевтически приемлемых кислотно- аддитивных солей

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности Ы-(2,6-дизамещенньгх ароматических)- -N -пиридилмочевин (ИМ) общей формулы СИ -- СН - CR, -CR-CH CH, где К NH-C(0)NHA; А - 3- или 4-пиридинил, R, -- Е. СН,, . или С1, или один из R, и Rj -- СН или , а другой - С1, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, которые обладают противосудорожным действием и могут найти применение в медицине . Цель - создание более активных веществ указанного класса. Получение ведут из соответствующего фенилизоцианата и 3- или 4-аминопиридина. Выделение целевого продукта ведут в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. Испытания соединений ГШ показывают проявление противосудорожного действия. Доза ПМ 0,1- 21 мг/кг в день. 2 табл. со

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

09) (11) (51) 4 С 07 D 211/56

Я

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3861526/23-04 (22) 07.03.85 (46) 30.06.87 ° Бюл. к= 24 (71) Варнер-Ламберт Компани (VS) (72) Сандра Дж.Лоббестэл, Иван С.Нордин и Роберт Флеминг (VS) (53) 547.82.07(088.8) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(2,6-ДИЗАМЕЦЕННЫХ АРОМАТИЧЕСКИХ) -N -ПИРИДИЛМОЧЕВИН ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ

КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности

N-(2,6-дизамещенных ароматических)-Н -пи илмочевин (ПМ) общей формулы СН = СН вЂ” CR< =CR-ÑÍ=ÑÍ, где К =

= NH — C(0)NHA; А — 3- или 4-пиридинил, R R СН, С Н или Cl, или один из R u R — CH или С,Н,, а другой

С1, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, которые обладают противосудорожным действием и могут найти применение в медицине. Цель — создание более активных веществ указанного класса. Получение ведут из соответствующего фенилизоцианата и 3- или 4-аминопиридина. Выделение целевого продукта ведут в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. Испытания соединений

С2

IIM показывают проявление противосу- 5 дорожного действия. Доза ПМ 0,121 мг/кг в день. 2 табл.

1 13213

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, в частности к способу получения новых М!

-(2,6-дизамещенных ароматических)-N —-пирицилмочевин общей формулы 5

NHCNHA.

2 О где A — 3- или 4-пиридинил, к,и Š— одновременно метил, зтил или хлор, или один из радикалов обозначает метил или этил, а другой — хлор, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, обладающих противосудорожным действием и которые могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является создание на основе известных методов способа получения новых соединений общей формулы Т, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

П р и и е р 1. N-(2,6-Дихлорфенил)-N -4-пиридинилмочевина.

Раствор 4,7 (0,05 моль) 4-аминопиридина в 300 мл безводного тетрагидрофурана обрабатывают 9.„4 г (0,05 моль) 2,6-дихлорфенилизоцианата. Раствор нагревают с обратным холодильником 24 ч, охлаждают и выпаривают в вакууме до образования твердого продукта. После перекристаллизации из водного раствора этанола получается кристаллический продукт с 10 т.пл. 217-219 С.

Пример 2. Аналогично примеру 1 получают следующие соединения путем химического взаимодействия со- 5 ответствующего изоцианата с 3- или

4-аминопиридином.

N-(2, 6-Диметилфенил) -N -4-пиридинилмочевина.

ИК: 1665 см (с=0, (KBr), ЯМР: >0 (D< ДМСО), 2, 20 (сии глет, 6), 7, 150 (синглет, 3), 7,98 (синглет, 1),8,30 (дуплет, 2), 9,20 (синглет, 1).Выход

67%.

Рассчитано, %: С 69,69, Н 6,27, М 17,41; О 6,63.

Найдено, %: С 69,57, H 6,41, N 17,26.

73 2

N-(2,6-Диметилфенил)-N -3-пиридинилмочевина.

ИК: 1643 см (KBr), ЯМР (Э ДМСО), 2,2 (синглет, 6), 7,15 (синглет, 3), 7,2-7 35 (мультиплет, 1), 7,8-8, 1 (мультиплет, 2), 8,15-8,2 (двойной дуплет, 1), 8,6 (дуплет, 1), 8,9 (синглет, 1). Выход 54%.

Рассчитано, %; С 69,69, Н 6,27., N 17,41; О 6,63.

Найдено, %: С 69,77, Н 6,41, N 17,23.

N-(2,6-Дихлорфенил)-Н -4-. пиридинипмочевина.

ИК: 1685 см (KBr), ЯМР: (D ДМСО), 7,2-7,6 (мультиплет, .5), 8,25-8,4 (мультиплет, 3), 9,35 (синглет, 1).

Выход 70%.

Рассчитано, %: С 51,09, Н 3,22, N 14,89.

С„Н, С1г 1 О

Найдено, %: С 51,03, Н 3,44, N 14,71.

N-(2,6-Дихлорфенил)-N -3-пиридинилмочевина.

ИК: 1642 см (KBr), ЯМР: (D6 ДМСО), 7,27-7,38 (мультиплет, 2), 7,53-7,58 (мультиплет, 2), 7,91-7,97 (дуплет, 1)

8,18-.8,2 (квадриплет, 1), 8,39 (синглет, 1), 8,62-8,63 (дуплет, 1), 9„17 (синглет, 1). Выход 72%.

Рассчитано, %: С 51 09, Н 3,22

N 14,89 °

С г Н я С1г 11 0

Найдено, %: С 51,50, Н 3,62, N 14,73 °

N-(2-Хлор-6-метилфенил)-И -4-пи/ ридинилмочевина.

ИК: 1681 см (KBr); ЯМР: (Dc ДМСО), 2,25 (синглет, 3), 7-7,4 (мультиплет, 5), 8,1 (синглет, 1), 8,25-8,35 (дуплет, 2), 9,3 (синглет, 1). Выход

92%.

Рассчитано, %.: С 59,66, Н 4,62, N16,,06,,Cl 13,55.

Найдено, %: С 59,37, Н 4,78, N15,97,,Cl 13,45.

N-(2-Хлор-6-метилфенил)-N -3-пиридинилмочевина.

ИК: 1643 см (KBr); ЯМР: (Dz ДМСО), 2,3 (синглет, 6), 7,18-7,45 (мультиплет, 4), 7,86-8,05 (двойной дуплет, 1), 8,1-8,25 (мультиплет, 2), 8,6 (дуплет, 1), 9,1 (синглет, 1). Выход

67%.

13213

3

Рассчитано, 7: С 59,66, Н 4,62, N 16,06.

С„Н„СМ,О .Найдено, 7.: С 60,29, Н 4,78, N-(2,6-Диэтилфенил)-N -4-пиридинилмочевина.

ИК: 1674 см (KBr) ЯМР: (D ДМСО), 1,1 (триплет, 6), 2,55 (квадриплет, 4), 7,1 (синглет, 3), 7,3-7,4 (муль- 10 типлет, 2), 7 8 (синглет, 1), 8 28,3 (мультиплет, 2), 8,15 (синглет,1 ) °

Выход 407..

Рассчитано, 7: С 71,35, Н 7,11, N 15,60. 15

С„Н„Н,О

Найдено, 7,: С 71 41, Н 7,09, N 15,58.

N-(2,6-Диэтилфенил)-И -3-пиридинилмочевина. 20

ИК: 1640 см (KBr) ЯМР: (О ДМСО), 1, 15 (триплет, 6), 2,57 (квадрнплет, 4), 7,1-7,35 (мультиплет, 4), 7,8 (синглет, 1), 7,88-8,05 (мультиплет, 1), 8, 15 (двойной дуплет, 1), 8,6 (дуплет, 1), 8,95 (синглет, 1). Выход 517.

Рассчитано, 7.: С 71,35, Н 7,11, N 15,60.

Найдено, 7: С 71,49, Н 7,40, N 15,59.

Пример 3. N-(2-Хлор-6-метил-, фенил)-N -З-пиридинилмочевина, хлористоводородная соль.

22 г N-(хлор-6-метилфенил)-N †3пиридинилмочевины растворяют в горячем этаноле, обрабатывают избыточным количеством 2-пропанолгидрохлорида, затем обработанный раствор разбав- 40 ляют эфиром до помутнения. Мутный ра раствор отфильтровывают, промывают о эфиром, сушат в вакууме при 60 С в течение 48 ч до получения 24 r, соответствующих выходу 657 N-2-(2-хлор- 45 (-6-метилфенил)-N -3-пиридинилмочевины в виде хлористоводородной соли.

Т.пл. 232-233 С.

Рассчитано, 7: С 52,37,.Н 4,39, N 14,09, С1 23,78. 50

С „Н „С1 1,НС1

Найдено, 7.: С 52 56, Н 4,37, N 14,03, С1 23,80.

Соединения I являются основными по своей природе и образуют фармацевтически пригодные соли как с органическими, так и с неорганическими кислотами. Примерами таких кислот

73 4 являются уксусная, соляная, фосфорная, азотная, сульфуриловая, фума- . ровая, лимонная, малеиновая, яблочная и другие кислоты.

Данные соли получаются путем контактирования пиридинилмочевины в форме свободного основания с эквивалентным количеством желаемой кислоты определенным образом. формы свободного основания могут быть регенерированы путем обработки данной соли основанием, а также разбавленными их водными растворами. Для этого пригодны разбавленные водные растворы гидрата окиси натрия, карбоната натрия или аммиака. Формы свободного основания. отличаются от соответствующих им форм солей в отношении некоторых физических свойств, таких как растворимость в полярных растворителях, но в других отношениях данные соли эквивалентны формам соответствующих им свободных оснований для целей данного изобретения.

Соединения формулы I могут существовать как в несольватированной, так и в сольватированной форме, включая гидратированную форму. Обычно сольватированные формы с фармацевтически пригодными растворителями (вода, этанол, и так далее) эквивалентны несольватированным формам для целей данного изобретения.

Соединения структурной формулы I являются новыми химическими веществами, имеющими ценность в качестве фармакологических средств для лечения судорог у млекопитающих животных. Под термином судорогой (или конвульсии) имеются в виду характерные движения тела, которые связаны с рядом хронических нарушений центральной нервной системы, называемым эпилепсией. Противосудорожное действие типичных соединений формулы I определяют путем испытаний с максимальным электрошоковым приступом (МЕБ).

Используют электрошоковую аппаратуру для передачи тока через ушные зажимы. Группы прямоугольных импульсов постоянного тока с продолжительностью импульса 1 м с и частотой 100 импульсов в секунду, передают при силе тока 90 мА в течение 0,2 с. Используемая при этом сила тока (90 мА) в 4 раза превышает силу така, необходимую для того, чтобы вызвать приступы у 997 испытываемых мышей, и

Для приготовления фармацевтических композиций из описанных соединений могут быть использованы как твердые, так и жидкие фармацевтические пригодные инертные носители. Препараты в твердой форме включают порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, облатка и свечи. Твердые носители могут представлять собой од- 40 но или несколько веществ, которые действуют также как разбавители, ароматизирующие средства, растворители, смазки, суспензирующие средства, связующие или растворяющие таблетки 45 агента. Они могут представляет собой также инкапсулирующий материал. В случае порошков носитель представляет собой тонко измельченное твердое

35 вещество, которое находится в смеси с тонко измельченным активным соединением формулы I. В случае таблеток активное соединение смешивается с носителем, обладающим необходимыми связывающими свойствами, в желаемых пропорциях и уплотняется с образованием желаемых формы и размеров. Порошки и таблетки содержат преимущественно от 5 или 10 до примерно 70%

5 13213 практически вызывают приступ у 100 контрольных мьш ей.

Мышей (по пять штук в каждой группе) испытывают на наличие нейротоксичности путем определения их способности удерживаться на перевернутой проволочной сетке в течение 60 с (испытание NT).

В первом испытании на противосудорожное действие в группу (по пять 10 штук) мьппам вводят путем внутрибрюшинной инъекции соединения формулы 1 по 30, 100 и 300 мг/кг, и спустя

0 5 2 и 4 ч данные мыши подвергаются испытанию MES u NT. 15

В табл. 1 и 2 приведены результаты противосудорожного действия (атаксии) после внутрибрюшинного ввода в организм мьппей дозы пиридинилмочевины в испытаниях MES u NT где числи- 20 тель — число защищенных мьппей от максимального электрошока (испытание

MES) знаменатель — число мышей, которые не удерживаются на сетке в испытании ИТ (рассматривают в качестве данных по токсичности соединений).

Соединения структурной формулы I могут быть приготовлены и введены в организм в виде различных оральных и парантеральных дозированных форм. 30

73 6 активного ингредиента. Пригодными для данной цели твердыми носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагекант, метилцеллюлоэа, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, низкоплавкий воск, масло какао и т.д. Под термином "препарат" имеется в виде рецептура, включающая активное соединение вместе с инкапсулирующим материалом, служащим в качестве носителя, создающим капсулу, в которой активный компонент (с другими носителями или беэ них) окружен носителем, который таким образом связан с этим активным компонентом. Аналогичным образом сюда же включены облатки. Таблетки, порошки, облатки и капсулы могут использоваться в виде твердых дозированных форм, пригодных для ввода в организм через рот.

Препараты в жидкой форме включают растворы, суспенэии и эмульсии. В качестве примера таких препаратов можно назвать водные или водно-пропиленгликолевые растворы, предназначенные для парэнтерального ввода в организм. Жидкие препараты мотут быть также приготовлены в форме раствора в водном полиэтиленгликолевом растворе, Водные растворы пригодные для ввода в организм через рот, могут быть приготовлены путем растворения активного компонента в воде и ввода подходящих красящих веществ, ароматизирующих средств, стабилизирующих и загущающих агентов по желанию. Водные суспензии, пригодные для ввода в организм через рот, могут быть приготовлены путем диспергирования тонко измельченного активного компонента в воде вязким продуктом, например природной или синтетической камедью, смолами, метилцеллюлозой, натрийкарбоксиметилцеллюлозой и другими хорошо известными суспендирующими средствами. Желательно, чтобы данный фармацевтический препарат имел дозированную форму. В такой форме препарат разцеляется на единичные зоны. содержащие нужные количества активного компонента. Единая дозированная форма может представлять собой уплотненньц препарат, уплотненную рецептуру, содержащую дискретные количества препарата, например уплотненные таблетки, капсулы и порошки в

1321373 пробирках или ампулах. Единая дозированная форма может представлять собой также капсулу, облатку или таблетку как таковую или она может представлять собой подходящее число лю- 5 бой из этих уплотнений дозированных форм..

Количество активного соединения в единой дозе препарата может изменяться или регулироваться в пределах от

1 до 100 мг в зависимости от конкретного использования и силы действия активного ингредиента.

При использовании в медицине в качестве лекарственных средств для лечения судорог соединения, применяемые в фармацевтическом способе согласно изобретению, вводятся в организм начальными дозами от 0,1 до

21 мг на 1 кг ежедневно. Предпочтителен предел дневной дозы от 0,35 до

12 мг на 1 кг. Однако данные дозы могут изменяться в зависимости от требований пациента, от степени заболевания, которое должно быть излечено, и от используемого соединения. Специалист в данной области сам в состоянии определить правильную дозу для конкретной ситуации. Обычно лечение начинается с более низких доз, которые меньше, чем оптимальная доза соединения. Затем доза увеличивается с небольшими приростами до тех пор,. пока не достигается оптимальный эффект при данных условиях заболевания. 35

Для удобства приема препарата общая дневная доза может быть разделена и введена в организм отдельными порциями в течение дня.

NHCNHA

О

5 6

N0-C-БК i N

3 2

Таблица 1

Продолжительность действия, ч, после ввода дозы, мг/кг

30 100 300

0,5 2 4 0,5 2 4 0,5 2 4

3/О 4/О 2/1 5/3 5/0 5/1

2,6"(CH,)z !

S/5 S/5 5/5

4/4 5/1 4/1 5/2 5/4 5/5

5/О 5/1 5/О 5/2 5/3 5/2

4/О 1/О 3/О

2-С1-6-СНЗ

2,6-С1

О/О О/О . 3/О 4/О 5/О 3/1 5/О 5/2 5/2

2,6-(С Н ) 3/О 2/О 1/О

Таким образом, предложенный способ позволяет получить новые соединения общей формулы I, обладающие ценными фармакологическими свойствами. формула изобретения

Способ получения N-(2,6-дизамещенных ароматических)-N -пиридилмочевин общей формулы где А — 3- или 4 — пиридинил, R,и К вЂ” одновременно метил, этил или хлор, или один иэ радикалов обозначает метил или этил, а другой — хлор, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, о т л и— ч а ю шийся тем, что изоцианат формулы где R< и-К имеют указанные значения подвергают взаимодействию с 3- или

4-аминопиридином в среде тетрагидрофурана при кипячении с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемле-. мой кислотно-аддитивной соли.

1321373

Таблица 2

56 11

4 3 Н-С-ИН

3 2

Продолжительность действия, ч, после ввода дозы, мг/кг

30 т 1 1 r (1

0 5 2

4 0,5 2 4 0,5 2 4

2,6-(СНФ) — О/О 0/О О/1 5/О

1/2 О/О 5/3 5/4 3/2

0/0 О/О 5/О 4/О О/О

2,6-(С Н ) — О/О О/О

О/О 3/О

О/О 5/О 1/О О/1 5/2 4/1 2/О .

О/О О/О О/О О/О 1/2 3/О О/2

2-С1-6-СН О/О О/О

О/О О/1

2,6-С1

Составитель И.Нарышкова

Редактор М.Келемеш Техред Л.Сердюкова Корректор M. Демчик

Заказ 2670/58 Тираж 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4