Способ получения гидрохлорида n-этилгидроксиламина и способ получения n,о-бис[(1,1-диметилэтокси)карбонил] гидроксиламина

 

Использование: в качестве полупродуктов при получении фармацевтических препаратов. Сущность изобретения: Продукт - гидрохлорид N-этил-гидроксиламина. Реагент 2: дитрет. -бутилдикарбонат. Условия реакции: при 10 - 60^oС в присутствии инертного растворителя и основания с последующим этилированием полученного N,O-бис [(1,1-диметилэтокси)карбонил] гидроксиламина и дальнейшей обработкой полученного продукта HCl. 2 с. и 8 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к способу получения N-этилгидроксиламин-гидрохлорида. В частности, оно относится к новому безопасному способу получения N-этилгидроксиламин-гидрохлорида из дитретбутилкарбоната (BOC-ангидрида) и гидроксиламин-гидрохлорида.

N-этилгидроксиламин-гидрохлорид может использоваться при получении фармацевтических полупродуктов.

Получение N-этилгидроксиламина хорошо известно. Однако получение его из полупродуктов при получении N,O-бис/(1,1-диметилэтокси)-карбонил/-гидроксиламина является новым процессом.

Louis Carpino и др. в Journal of the American Chemical Society, т. 81, 1959, стр. 955 957 описан синтез N- и N,O-бис/(1,1-диметилэтокси)-карбонил/-гидроксиламина с использованием в качестве исходного соединения третбутилазидоформиата. Третбутилазидоформиат является термически нестабильным, чувствительным к ударам соединением, слишком опасным, чтобы его можно было использовать в промышленности, как в небольших, так и в крупных масштабах. По этой причине оно уже давно не находит коммерческого применения.

Harris и др. в Tetrahedron Letters, т. 24, 1983, стр. 231 232, сообщают о новом типе соединения, которое может использоваться для ацилирования аминов. В их статье описывается использование дитретбутилдикарбоната для получения третбутиламинокарбоната. Однако описанным ими способом были получены только O- и N-замещенные ацилированные продукты. N,O-бис-продукт не был получен. Предметом настоящего изобретения является способ получения N-этилгидроксиламина по следующей реакционной схеме: Существенным преимуществом предлагаемого способа является получение чистого N-этилгидроксиламина с высоким выходом.

Гидроксиламин-гидрохлорид добавляют к основанию, например карбонату натрия, гидрокарбонату калия или гидроксиду натрия или калия, в среде инертного растворителя, например воды, дихлорметана или диоксана, после чего обрабатывают его дитретбутилдикарбонатом, добавляемым в течение от 30 мин до 6 ч, при 10 60^oC. Совершенно неожиданно при этом образуется N,O-бис-ВОС-гидроксиламин. Неожиданным это является потому, что согласно литературным данным N,O-бис-продукт образуется только при взаимодействии гидроксиламин-гидрохлорида с третбутилазидоформиатом.

Показатель pH раствора устанавливают щелочным, а именно таким, чтобы он находился в пределах 7 11. Для этой цели можно использовать любое из вышеупомянутых оснований. Величина pH будет зависеть от природы используемого основания.

Реакция может протекать в среде любого инертного растворителя, который не реагирует с выбранным основанием или с дитретбутилдикарбонатом. Поэтому желательно не использовать в качестве растворителя первичные или вторичные амины, спирты или тиолы. Предпочтительным растворителем является вода.

Образующийся N,O-бис-ВОС-гидроксиламин выделяют путем экстракции толуолом с последующими концентрацией с азеотропным удалением третбутанола и кристаллизацией из гексана.

Полученный N, O-бис-ВОС-гидроксиламин может быть алкилирован следующим образом. Его обрабатывают в среде ДМФ основанием, например карбонатом натрия или калия, или третбутоксидом калия или другим алкоксидом щелочного металла, или алкилгалогенидом, например этилиодидом или этилбромидом. Эту реакцию алкилирования обычно проводят в течение от 15 мин до 6 ч при 0 70^oC, предпочтительно в течение от 30 мин до одного ч при 25 35^oC. Температура на стадии алкилирования регулируется температурой кипения алкилирующего агента.

Образующийся N-этил-N, O-бис-ВОС-гидроксиламин выделяют в виде масла после разбавления водой, экстрагирования и концентрирования в вакууме.

Для отщепления N,O-бис-ВОС-части соединения данное масло обрабатывают в среде этилацетата HCl или другой подходящей кислотой в течение от 30 мин до 3 ч при 30 40^oC, с получением при использовании безводной HCl N-этилгидроксиламина с высоким выходом. Для гладкого отщепления BOC-группы требуются большие количества соляной кислоты. Расход HCl составляет 2 7, предпочтительно 5 6 эквивалентов.

На первой стадии реагенты берутся в следующем соотношении: 2 моль BOC, играющего роль катализатора, на моль гидроксиламин-гидрохлорида. Реакция однако может протекать без существенного снижения выхода и при соотношении до 3 моль BOC на моль гидрохлорида.

Пример 1.

a. Превращение гидроксиламин-гидрохлорида в N,O-ВОС-гидроксиламин Гидроксиламин-гидрохлорид (1 моль) добавляют к Na₂CO₃ (1,25 моль), растворенному в H₂O (500 мл), и обрабатывают в течение 3 ч при 35 40^oC дитретбутилдикарбонатом (BOC) (2,0 2,2 эквивалента). После этого проводят экстракцию толуолом (2:1, объемн.), концентрацию с азеотропным удалением третбутанола и кристаллизацию из гексана (1:1, объемн.). В результате получают N, O-бис-ВОС-гидроксиламин с высоким выходом. Темп. плавл. 70 72^oC. Продукты, полученные в трех проводимых аналогичным образом опытах, объединяют и перекристаллизовывают из гексана. В результате получают 629 г чистого продукта.

b. Алкилирование для получения N-этил-N,O-бис-ВОС-гидроксиламина N, O-бис-ВОС-гидроксиламин (1,35 моль) в диметилформамиде (3:1, объемн.) обрабатывают карбонатом калия (1,25 эквивалента, измельченный) и этилиодидом (1,025 эквивалента). Этилиодид добавляют в течение 3/4 ч при 30^oC. Полное превращение в H-этил-N,O-бис-ВОС-гидроксиламин наблюдалось по данным тонкослойной хроматографии через 30 минут при 30^oC после добавления этилиодида. Продукт (704,7 г) выделяется в виде масла в ходе двух проводимых аналогичным образом реакцией после разбавления водой (8:1, объемн.), экстракции толуолом (2: 1, объемн.), промывки водой (4х3:1, объемн.) и концентрирования в вакууме.

c. Отщепление с образованием N-этилгидроксиламино-гидрохлорида N-этил-N,O-бис-ВОС-гидроксиламин (1,35 моль) в этилацетате (3:1, объемн. ) обрабатывают HCl (5,5 эквивалента, безв.) при 37^oC в течение 2,75 ч. Образующийся продукт концентрируют в вакууме, получая 129,8 г N-этилгидроксил-амин-гидрохлорида с высоким выходом.

Формула изобретения

1. Способ получения гидрохлорида N-этилгидроксиламина этилированием производного гидроксиламина с последующей обработкой полученного продукта кислотой, отличающийся тем, что в качестве производного гидроксиламина используют N,О-бис[(1,1-диметилэтокси) карбонил] гидроксиламин, полученный взаимодействием гидрохлорида гидроксиламина с ди-трет-бутилдикарбонатом при температуре 10 60^oС в инвертном растворителе в присутствии основания.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве основания используют карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, гидроокись натрия или калия или триэтиламин.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве инертного растворителя используют воду, дихлорметан или диоксан.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что ди-трет-бутилдикарбонат добавляют к гидрохлориду гидроксиламина в течение 0,5 6 ч при температуре 35 - 40^oС.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что 1 моль гидрохлорида гидроксиламина подвергают взаимодействию с 2 3 молями ди-трет-бутилдикарбоната.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве этилирующего агента используют этилгалогенид.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве этилгалогенида используют этилиодид или этилбромид.

8. Способ получения N,О-бис[(1,1 -диметилэтокси) карбонил]-гидроксиламина ацилированием гидрохлорида гидроксиламина в присутствии инертного растворителя и основания, отличающийся тем, что в качестве ацилирующего агента используют ди-трет-бутилдикарбонат и процесс проводят при температуре 10 60^oС.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что в качестве инертного растворителя используют воду, а в качестве основания карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, гидроокись натрия или калия или триэтиламин.

10. Способ по п.8, отличающийся тем, что ди-трет-бутилдикарбонат добавляют к гидрохлориду гидроксиламина при молярном соотношении 2:1 3:1 в течение 0,5 6 ч при температуре 35 40^oС.