Патент ссср 203679

 

2О3679

ОПИСАН ИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Сома Советскик

Социалистических

Республик

Зависимое от авт. свидетельства №

Заявлено 21.IX.1966 (№ 1104052/23-4) с присоединением заявки №

Приоритет

Опубликовано 09.Х.1967. Бюллетень № 21

Дата опубликования описания 28.ХП.1967

Кл. 12о, 26/01

МПК С 071

УДК 547.752 118 07 (088.8) Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Миииотров

СССР

Авторы изобретения

Л, М. Морозовская, М. А. Колесникова и Н. Н. Суворов

Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. Серго Орджоникидзе

3 ая вител ь

СНОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ О-ФОСФОРНЫХ ЭФИРОВ СЕРОТОНИНА

О

О

0-Р0—

НО

М Н2 3

N !

Настоящее изобретение касается способа получения О-фосфорных эфиров серотонина общей формулы которые могут быть использованы,в фармакологии.

Предлагаемый способ состоит в том, что натриевую соль N-трифенилметил-5-окситриптамина подвергают взаимодействию с хлорангидридами диалкил- или диарил-, или диоензилфосфорных кислот с последующей обработкой полученных при этом соответствующих О-фосфорных эфиров N-тритилсеротонина уксусной кислотой при кипячении в случае использования хлорангидридов диалкил- нли диарилфосфорных кислот или в случае хлорангидридов длбензилфосфорных кислот — гидрнровапием,B присутствии палладиевого катализатора,в среде диокса на или в спиртово-щелочной среде с последующим кипячением в уксусной кислоте, 2

Пример. Получение сложного эфира Nтритилсеротонина и диэтилфосфорной кислоты (I).

К раствору 8,5 г N-тритилсеротонина в

125 лл абс. метанола добавляют 20 мл метилата натрия (из 0,468 г металлического натрия) и раствор упаривают досуха iB вакууме. Сухую натриевую соль р астворяют в

125 ял сухого хлористого метилена и к раствору приливают при перемешивании раствор 4 г диэтилхлорфосфата в 20 мл хлористого метилена. Смесь перемешивают 2 час при комнатной температуре и,оставляют на

12 час. Затем раствор промывают трижды водой, сушат прокаленным сульфатом магния, последний отфильтровывают и раствор у паривают в вакууме до суха. Получают коричневое масло, которое при стоянии закристаллизовывается. Осадок дважды перекри сталлизовывают из спирта. Вес 5,75 г (51,5%), т. пл.

159 †1 С.

Найдено, %.: С 71, 87; Н 6, 36; P 5, 68.

Са;На„-Ь404Р.

Вычислено, %: С 71,45; Н 6,36, P 5,59.

Сложный эфир N-трит|ллсеротонина и:дибензнлфосфорной кислоты (II) получают аналогично, соединению 1. Для очистки последнего раствор его в хлористом метилене пропускают через слой силикагеля, после чего

ЗО растворитель отгоняют в вакууме досуха и

203679

65 остаток перекристаллизовывают из спирта.

Выход 42Я>. 11ол :чают белый кристаллический порошок с т. пл. 145 — 146 С.

Найдено, %, С 76,25; Н 5,92; N 4,04; Р 4,56.

С4ЗНЗ9 ЧЗ04Р.

Вычислено,,%. С 76, 07; Н 5,79; N 4,13;

P 4,56.

Получение адинината сложного эфира серотонина и диэтилфосфорной кислоты (Ш1.

7,25 г соединения l кипятят при размешивании в течение 10 мин со 145 лл 50Я,-ной уксусной кислоты. Смесь охлаждают, осадок трифенилметилкарбинола отфильтровывают и уксусно-кислыи раствор упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в воде, раствор охлаждают до минус 5 — плюс 7 С и к нему при перемешивании присыпают 4тоташ до щеличной реакции, Выделившееся основание извлекают хлористым метиленом, полученный раствор .промывают дважды водои и,сушат прокаленным сульфатом магния. 11осле фильтрации растворитель отгоняют в вакууме досуха. 11олучают основание .в виде светло-желтого масла. Вес 2,88 г (70 9).

Найдено, "fp. С 53,54; Н 6,65; М 8,2i; Р 9,52.

Вычислено,,/p. С; 53,83; Н 6,78; N 8,97;

Р 9,90.

Основание растворяют в 20 мл сухого ацетона и .к раствору приливают раствор 1,35 г адипиновой кислоты в 50 лл ацетона. Смесь оставляют в холодильнике на 12 час. Кристаллы адипината отфильтровывают и промывают многократно ацетоном. Вес 1,61 г. Iloлучают белый порошок с т. пл. 123 — 125"С, хорошо растворимый в воде и спирте.

Найдено, 79. С 52,75; Н 6,81; N 6,02; Р 6,58.

С20Н31г!208Р.

Вычислено, 9 : С 52,40; Н 6,81; N 6,11;

P 6,76.

ИК-спектр: 3250 см ° (— ХН), 2500—

2600 см 4 (— NHз).

Получение сложного эфира М-тритилсеротонина и монобензилфосфорной кислоты (IV).

Раствор 2 г соединения ll в 80 мл сухого диоксана гидрируют,в .присутствии 1 г Рс1/С (109/„) при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 7 — 8 час до прекращения поглощения водорода. Катализатор отфильтровывают, обрабатывают 2,5%-ным водно-спиртовым (1: 1) раствором КОН и вновь отфильтровывают. Спиртово-щелочной раствор подкисляют уксусной кислотой до кислой реакции. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, горячим спиртом и эфиром. Получают 1,2 г (69 j,) продукта с т. пл. 174 — 175 С (при плавлении чернеет).

Найдено, %.. .N 4,80; Р 5,96, СзбнззХ204Р.

Вычислено, Я>. N 4,76; P 5,26.

Получение сложного эфира серотонина и монобензилфосфорной кислоты (V).

1 1 г соединения IV кипятят с 30 лл

50%.-.ной уксусной кислоты в течение 15 мин.

По охлаждении осадок трифенилметилкарбинола отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток перекристаллизовывают из воды. Получают белый кристаллический;порошок с т. пл. 219 — 220 С. ИКспектр: 3400 см 1 (— NH), 2500 — 2750 см — 1 (— ХНЗ) .

Найдено, 9/9: С 59 23; Н 5,38; N 8,04; P 8,91.

С4тН49МЗ04Р.

Вычислено, Я,: С 59,52; Н 4,93; N 8,09;

P 8,94.

Получение сложного эфира А-тритилсеротонина и фосфорной кислоты (Vl.)

Раствор 5 г соединения II в 70 мл метанольного раствора едкого натра (0,296 г

Na0k глдрируют,в присутствии 2,5 г Pd/С (109/,) при комнатной температуре и атмосферном давлении до,прекращения поглощепия водорода. Катализатор отфильтровывают и промывают:метанольным раствором едкого натра, Фильтрат подкисляют уксусной кислотой до кислой реакции и раствор разбавляют водой. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, спиртом и эфиром. Получают 2,5 г бело-îпорошка,,темнеющего при

150 Ñ, спекающегося при "-160 С. ИК-спектр:

3200 — 3400 см1 (— 01-1, — NH).

Найдено, 9: С 69,65; Н 5,77; N 5,33; Р 6,41.

С29Н27М204Р.

Вычислено, 979: С 69,88; Н 5,46; N 5,62;

Р 6,21.

Получение О-фосфорного эфира серотонина (VII).

3,3 г соединения VI кипятят со 110 мл

50/9-ной уксусной кислоты в течение 15 мин.

Смесь охлаждают, осадок трифенилметилкарбинола отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток растирают с ацетоном, выпавший осадок отфильтровывают. Вес 1,25 г (74ОД9). Вещество перекристаллизовывают дважды из,воды — белый кристаллический порошок, темнеет при

250 С, спекается при 260 С. ИК-спектр

3400 см — > (— NH), 2400 — 2750 см > (— ХНЗ) .

Найдено, 9 : С 46, 46; Н 5,21; N 1070

P 12,06.

С49На1ЗК904Р.

Вычислено, / : С 46,77; Н 5,12; N 10,94;

Р 12,10.

Предмет изобретения

Способ получения О-фосфорных эфиров серотонина, отлича ощийся тем, что, натриевую соль N-трифенилметил-5-ожситриптами на подвергают взаимодействию с хлора нгидридами диалкил- или диарил-, или дибензилфосфорных кислот с последующей обработкой полученных при этом соответствующих О-фосфорных эфиров N-тритилсеротонина уксусной кислотой при кипячении в случае использовакля хлор ангидридов диалкил- или диарилфосфорных кислот или в случае хлорангидридов дибензилфосфорных кислот — гидрирова203679

Составитель М. В. Кожинская

Редактор Л. К. Ушакова Техред T. П. Курилко Корректоры: Л. В. Наделяева и С. Ф. Гоптареико

Заказ 3880/2 Тираж 535 Подписное

ЦНИИПИ Комитета го делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Центр, пр. Серова, д. 4

Типография, пр. Сапунова, 2 нием в присутствии палладиевого катализатора .в среде диоксана или,в спиртово-щелочпой среде с последующим, кипячением в уксусной кислоте.