Способ стабилизации пироксикама

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа стабилизации пироксикама. Целью изобретения является повышение стабильности. В бидистиллированной воде растворяются моногидрат первичного кислого фосфата натрия и Д-1-1-N-метилглюкамин при постоянном перемешивании, затем добавляют пропиленгликоль, этанол и пироксикам и обрабатывают раствором едкого натра до рН8, доводят до объема оставшейся порцией бидистиллированной воды. Полученный раствор стерилизуют через фильтр с помощью газообразного азота. Способ позволяет повысить стабильность и при хранении в течение 12 нед. его содержание составляет 83%, а известным способом 63%.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИ.К (51)4 А 6) К 31 54 (1

flAiL- 1:;.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ГЗАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 3966192/28 — 14 (22) 09.10,85 (31) Р 3437232.6 (32) 10.10.84 (33) DE (46) 23. 05. 89. Бюл. Р 19 (71) Хайнрих Мак Нахф (DE) (72) Вальтер Фриз (DE) (53) 615, 45:615. 7 (088. 8) (56) Заявка ФРГ N - 321 7315, . A 61 К 31/54, 198а. (54) СПОСОБ СТАБИЛИЗАЦИИ IIHPOKCHKANA (57) Изобретение относится к химикофармацевтиче ской промышленно сти и касается способа стабилизации пирокси1

Изобретение относится к химикофармацевтической промышленности и касается способа стерилизации пироксикама.

Целью изобретения является повышение стабильности целевого продукта.

Физическую стабильность водных растворов для инъекций определяют в

Challenge тесте (колебания от 5 до о

25 С), в котором растворы по изобретению признаны физически стабильными в течение длительного промежутка времени, причем за этот промежуток не происходит кристаллизации даже после предварительного хранения в холодильнике (примерно при 6 С) в течение .12 мес. Соответствующие водные растворы пироксикама без не превышающего стехиометрическое количества Р-(-)-Nметилглюкаминовой компоненты также

„„SU „„1482509 А 3 кама, Целью изобретения является повышение стабильности. В бидистиллированной воде растворяются моногидрат первичного кислого фосфата натрия и

D-(-) -N-метилглюк амин при постоянном перемешивании, затем добавляют пропиленгликоль, этанол и пироксикам и обрабатывают раствором едкого натра до рН 8, догодят до объема оставшейся порцией бидистиллированной воды.

Полученныи раствор стерилизунт через фильтр с помощью газообразного азота.

Способ позволяет повысить стабильность и прихранении в течение !2 нед, его содержание составляет 83Х, а известным способом 637. 2 табл.

2 обладают некоторой степенью физической стабильности, но не достигают такой же степени химической стабиль- 4ности.

QO

Химическая стабильность водных М) растворов для инъекций определяется в сравнительных тестах.

В этих тестах ампулы заполняют раствором пироксикама для инъекций, Растворитель содержит 40 об.7 пропиленгликоля, 10 об.! этанола и 50 об.Z воды, в которых 20 мг пироксикама растворяют на каждый 1 мл растворителя. В одном случае, раствор для Q4

- инъекций испытывают без добавления

D- (-) -N-ìåòèëãëãKà мина, а в дру гом— с добавлением к нему 0,9 моль D-(-)N-метилглюкамина на 1 моль пироксикама. Ампулы хранят при 50 и 75 С, а, затем содержание 2-аминопиридина в

1482509 растворе для иньекций и его запах проверяют после различных промежутков времени .хранения.

В табл. 1 приведено содержание

2-аминопиридина в ампулах беэ D-(-)N-метилглюкамина.

Таблица 1

Содержание, 7 при хранении в течение, нед.

Температура, С

3 6 12

0,67 0,9

7,57 10 5

0,57

2,31

П ри ме ч а ни е. Через 12 нед. было

637 пироксикама. При вскрытии ампул определяется запах пиридина.

Таблица 2

Содержание, %, при хра30 некии s течение, нед.

Температуо ра, С

3 6 12

0,01

0,66

0,0 0,0

2,66 4,0

П р и ме ч а н и е. Через 12 нед. было

867 пироксикама. При 40 вскрытии ампул запах пиридина не определяется.

Как показывают приведенные результаты, ампулы, содержащие Гэ"(-)-Nметилглюкамин, сушественно более стабильны с химической точки зрения, чем те, которые не содержали этой компоненты.

Дальнейшие тесты показали, что стабилизированные ампулы можно стерилизовать при 120 С в течение

20 мин.

Сравнительные тесты демонстрируют преимущества, которых можно достичь за счет добавления небольшого количества D-(-)-N-метилглюкамина к водВ табл. 2 приведено содержание 25

2-аминопиридина в ампулах, в которые был добавлен D-(-)-N-метилглюкамин, ным растворам пироксикама для повышения их химической стабильности.

Наиболее предпочтительная композиция включает стабильный водный раствор пироксикама для инъекций, который содержит (А) в качестве растворителя 30-50 об,7 пропиленгликоля, 515 об,7. этанола и 40-60 об.7 воды в расчете на полный объем растворителя, причем укаэанная вода присутствует в достаточном количестве до 1007, и (В) в качестве активного ингредиента I8 мас,7. пироксикама в расчете на полный объем раствора и 0,2-0,9 моль

D-(-)-N-метилглюкамина на каждый

1 моль пироксикама, причем указанный раствор имеет рН 8-9.

Пример 1. Стабильный водный раствор пироксикама для инъекций получают, соединяя следующие материалы указанным способом, r:

Пироксикам 20,0

Моногидрат первичного кислого фосфата натрия 2,5

D- (-) -N-Метил глюк амин 10,0

Пропиленгликоль 400,0

Этанол 100,0

Гидроокись натрия 1,0

Бидистиллированная вода До l л

Берут порцию бидистиллированной воды (400 г}, растворяют в ней моногидрат первичного кислого фосфата натрия и D-(-)-N-метилглюкамин при постоянном перемешивании. Затем добавляют пропиленгликоль и зтанол к водному раствору при постоянном перемешивании. В этот момент пироксикам растворяют в полученном водном органическом растворе, продолжая перемешивание, и устанавливают рН 8 раствором едкого натра. Полученный раствор помещают в мерную колбу и полный объем доводят до 1 л оставшейся порцией бидистиллированной воды.

Полученный таким образом пироксикамовый раствор стерилиэуют фильтрованием через подходящие фильтры с помощью газообразного азота, после чего заполняют им ампулы. Этот раствор может быть использован для всех форм парентерального введения, Qo время манипуляций с раствором и заполнения им ампул можно использовать дополнительно атмосферу азота.

Пример 2, Стабильный водный раствор пироксикама для инъекций получают, комбинируя следующие материа" лы укаэанным способом, r:

1482509 6

20,0 ампулы. Укаэанный раствор пригоден для всех форм парентерального введе2,5 ния. При обработке раствора и запол2 5 нении ампул можно применять допол5

0,0 нительную обработку газообразным азо00 0 том.

Предлагаемый способ стабилизации позволяет повысить стабильность пироксикама. Так, при хранении пироксикама в течение 12 нед. его содержание составляет 837., а при известном способе 637..

Формула и з обретения

Корректор С. Черни

Заказ 2704/58

Тираж 644.

Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 101

Пироксикам

Моногидрат первичного кислого фосфата натрия

D-(-)-N-Иетилглюкамин

Пропиленгликоль 40

Зтанол l

Гидроокись натрия 1,0

Бидистиллированная вода До 1 л

Берут 400 мл бидистиллированной воды, и в ней растворяют моногидрат первичного кислого фосфата натрия и

D-(-)-N-метилглюкамин при постоянном перемешивании. Затем к водному раствору добавляют при перемешивании про- 15 пиленгликоль и этанол. В этот момент пироксикам растворяют в полученном водном органическом растворе при дальнейшем перемешивании, при этом рН устанавливают равным 8 раствором едкого натра. Полученный раствор помещают в мерную колбу и полный объем доводят до 1 л оставшейся частью бидистиллированной воды.

Пироксикамовый раствор, полученный 25 таким образом, стерилизуют затем фильтрованием через подходящие фильтры с помощью газообразного азота, после чего этим раствором заполняют

Составитель А.Модль

Редактор В. Петраш Техред Л.Сердюкова

Способ стабилизации пироксикама путем смешения последнего с D-(-)-Nметилглюкамином, о т.л и ч а ю— щ н и с я тем, что, с целью повышения стабильности целевого продукта, смешивают 1-8 мас,ч. пироксикама с

0,2-0,9 моль D-(-)-N-метилглюкамина .в присутствии органического растворителя, содержащего 30-50 об.Х пропиленгликоля, 5 — 15 об.Е этанола, 4060 об. воды и затем обрабатывают раствором едкого натра до рН 8-9.