Способ получения цисплатины

 

Изобретение относится к химикофармацевтической промьшшенности, касается получения лекарственного препарата , обладающего противораневым действием. Цель изобретения - повышение растворимости. Для этого умешивают цисплатину в количестве 1,2- 2 мг/мл, маннит 100-1500 мг, водный р-р, содержащий ионы хлорида, рН р-ра доводят до 3,2-4,0 1Н р-ром НС1, добавляют спирт, преимущественно этанол , изопропанол, трет-бутанол. Получение р-ра проводят при 35-40 С и отсутствии света.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

COLLHAËÈCÒÈ×ECHÈХ

РЕСПУБЛИН (19) (И) II 4 А 61 К 9/08

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPbITVM (21) 3643499/28-14 (22) 15.09.83 (31) 23396-A/82 (32) 23.09.82 (33) IT (46) 15.09.88. Бюл. И 34 (71) Фармиталия Карло Эрба С.п.A.(IT) (72) Гаетано Баттелли, Диего Олдани и Александро Ригамонти (IT) (53) 615.45:615.7(088.8) (56) Amulla Hincal Parenterd Drug

Assoc. 33, 1979, Ф 3, с. 107-116. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИСПЛАТИНЫ (57) Изобретение относится к химикофармацевтической промышленности, касается получения лекарственного препарата, обладающего противораневым действием, Цель изобретения - повышение растворимости. Для этого смешивают цисплатину в количестве 1,22 мг/мл, маннит 100-1500 мг, водный р-р, содержащий ионы хлорида, рН р-ра доводят до 3,2-4,0 1Н р-ром НС1, добавляют спирт, преимущественно эта" нол, изопропанол, трет-бутанол. Получение р-ра проводят при 35-40 С и от. сутствии света.

1424722

Изобретение относится к химикофармацевтической промышленности и касается получения лекарственного препарата> обладающего противораневым действием.

Цель изобретения — повышение растворимости.

П р и и е р 1. Используют 10 мг препарата цисизомера платины высу- ° о щенного при температуре ниже О С, имеющего состав на ампулу, г:

Диаминдихлорид платины (П) цис-иэомер О,ОЮ 15

Хлорид натрия 0,045

Г1аннит 0,300

Берут 1 н. соляную кислоту для доведения рН до назначения 3,5; иэопропиловый спирт 0,015 мп, воду для инъ-20 екций в количестве, достаточном для доведения объема до 7,500 мп.

1. В 90 воды для инъекций, деаэрированной продуванием азота, растворяют при перемешивании хлорид натрия. 25

2. Получившийся раствор нагревают до 45-40 С, при продувании азотом растворяют диаминдихлорид платины (П) цис-иэомер при энергичном перемешивании. Осуществление этой процедуры 30 проводят при отсутствии .света. Последующие процедуры также проводят, защищая раствор от попадания света.

3. Г1едленно охлаждают раствор до

28-30 С и растворяют маннит.

4. 1 Н соляной кислотой доводят рН раствора до 3,5.

5, При перемешивании добавляют изопропнловый спирт и доводят до окончательного объема.

6. В асептических условиях фильтруют раствор через мембранный фильтр с размером пор 0,22 ш.

7. В асептических условиях распре. деляют раствор в бесцветные стериль- 45 ные стеклянные ампулы емкостью 20 мп по 7,5 мл на ампулу. о

8. Охлаждают ампулы до -45 С.

9. Приступая к сушке при темперао туре ниже О С, нагревают полки аппа50 рата, в котором проводят сушку при температуре ниже О С до 40 С. Ограничивают время, необходимое для окончательной сушки продукта при 25-35 С (предпочтительно 30 С), до 3-6 ч, а предпочтительно до 4 ч.

10. Закрывают высушенные при темо, пературе ниже О С ампулы стерильными пробками, изготовленными иэ эластомерного материала, предпочтительно галоидного бутилкаучука, и закупоривают стерильными алюминиевыми колпачками.

Время сушки при температуре ниже о

О С (исключая время замораживания)

18 ч. Время растворения высушенного прн температуре нике О С препарата в 10 мл стерильной воды для инъекций

30 с.

Пример 2. Используют 25 мг о высушенного при температуре ниже О С препарата цис-иэомера платины следующего состава на ампулу, r:

Диаминдихлорид пластины (П) цис-изомер 0,025

Хлорид натрия О, 200

Маннит 0,600

Берут 1 н, соляную кислоту в количестве, достаточном для доведения рН до 3,2; 96 -ный этиловый спирт

0,375 мл; воду для инъекций в количестве, необходимом для доведения объема до 18,750 wz.

Вещество получают согласно примеру 1 эа исключением пунктов 4,5 и 7, которые были модифицированы следующим образом.

4. Довести значения рН раствора до 3,2 добавлением 1 н. соляной кис" лотой.

5. При перемешивании добавить

96 -ный этиловый спирт и довести объ-, ем до конечной величины.

7. Асептически распределить раствор по стерильным бесцветным ампулам из стекла (тип I) емкостью 50 мл в количестве 18,75 мл на ампулу.

Время сушки при температуре ниже

О С (исключая время замораживания)

25 ч. Время растворения высушенного о при температуре ниже 0 С препарата в 25 мл стерильной воды для инъекций

1 мин.

Пример 3. Используют 50 мг высушенного при температуре ниже о

О С препарата, имеющего следующий состав на ампулу, r:

Диаминдихлорид платины (П) цис-иэомер 0,050

Хлорид натрия 0,225

Ианнит 1, 500

Ф

Используют 1 н. соляную кислоту в количестве, достаточном для доведения рН до 4; трет-бутиловый спирт

0,375 мл; воду для инъекции в коли1424722

Время сушки при температуре ниже

О С (исключая время замораживания)

15 ч. Время растворения высушенного при температуре ниже 0 C препарата в 10 мп стерильной воды для инъекций

1 мин.

П р и и е р 5. Используют 25 мг высушенного при температуре ниже О С препарата цис-изомера платины, имеющего состав на ампулу, г:

Диаминдихлорид платины (П) честве, необходимом для доведения объема до 37,500 мл.

Вещество получают согласно примеру 1 за исключением пунктов 4,5 и 7, которые были модифицированы следующим образом.

4. Довести рН раствора до 4 добавлением 1 н соляной кислоты.

5 ° При перемешивании добавить 10 трет-бутиловый спирт и довести объем до конечной величины.

7. Асептически распределить раствор по стерильным бесцветным стеклянным ампулам (тип I) емкостью 100 мл в количестве 37,5 мл на ампулу.

Время сушки при температуре ниже а

О С (исключая время замораживания)

33 ч.

Время растворения высушенного при 20 о температуре ниже 0 С препарата в

50 мл стерильной воды для инъекций

30 с.

Пример 4. Используют 10 мг

Ю высушенного при температуре ниже О С 25 препарата цис-иэомера платины, имеющего состав на ампулу, r.:

Диаминдихлорид платины (П) цис-изомер 0,010 30

Хлорид натрия 0,090

Маннит О, 150

Берут 1 н. соляную кислоту в количестве, достаточном для доведения рН до 3,5; 96Х-ный этиловый спирт

0,025 мл; воду для инъекций в количестве, необходимом для доведения объема до 5,000 мл.

Получение раствора аналогично примеру 1 эа исключением пунктов 5 и 7. 40

5. При перемешивании добавить

96 -ный этиловый спирт и довести объем до конечной величины.

7. Асептически распределить раствор в стерильные иэ желтого стекла ампулы (тип I) емкостью 20 мл в количестве 5 мл на ампулу. цис-иэомер 0,025

Хлорид натрия О, 120

Маннит О, 750

Берут 1 н ° соляную кислоту в количестве, достаточном для доведения рН до 3,5, 96 -ный этиловый спирт

О, 125 мл; воду для инъекции в количестве, необходимом для доведения объема до 12,500 мл.

Получение раствора осуществлялось согласно примеру 1 за исключением пунктов 5,7 и 10 °

5. При перемешивании добавляют

96 -ный этиловый спирт и доводят объем до конечной величины.

7. Асептически распределить раствор в стерильные бесцветные стеклянные ампулы (тип I) емкостью 50 мл в количестве 12,5 мл на ампулу и saкрыть пробкой из хлорированного бутилкаучука, затем заморозить.

10. Закрыть высушенные при температуре ниже О С ампулы непосредственно в камере, используя аппарат для внутренней закупорки. Выгрузить ампулы и запечатать стерильными алюминиевыми колпачками. Время сушки при температуре ниже 0 С (исключая время замораживания) 20 ч. Время растворения высушенного при температуре ниже о

О С препарата в 25 мл стерильной воды для инъекции 1 мин.

Пример 6. Используют 50 мг о высушенного при температуре ниже О С препарата цис-иэомера платины, имеющего состав на ампулу, г:

Диаминдихлорид платины (11) цис-иэомер 0,050

Хлорид натрия 0,450

Маннит О, 500

Берут 1 н. соляную кислоту в количестве, достаточном для доведения рН до 3,2; иэопропиловый спирт

О, 187 мл; воду для инъекции в количестве, необходимом для доведения объема до 37,500 мл.

Получение осуществлялось согласно примеру 1 за исключением пунктов 4 и 7.

4. Доводят рН раствора до величины 3,2, добавляя 1 н. соляную кислоту.

7. Асептически распределяют раствор в стерильные бесцветные стеклянные ампулы (тип I) емкостью 100 мл в количестве 37,5 мл на ампулу.

Время сушки.при температуре ниже

0 С (исключая время замораживания)

14? 722

Ф о р м у л а и з о б р е т е и и я

Способ получения цисплатины, путем смешения ее с водой и вспомогаСоставитель А.Иодль

Техред М. Ходанич Корректор 0.Øåêìàð

Редактор А.Долинич

Заказ 4700/58

Подписное

Тираж 655

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 составляет 32 ч. Время растворения высушенного при температуре ниже 0 С препарата в 50 мл стерильной воды для инъекции составляет 30 с.

Предлагаемый способ позволяет повысить растворимость цис-платины от

30 с до 1 мин,по.известному способу время растворения составляло 2-3 мин. тельными веществами, о т л и ч а юшийся тем, что, с целью повышения растворимости, в водный раствор, содержащий ионы хлорида, при о

35-45 С добавляют цисплатину в количестве 1, 2-2 мг/мл, маннит 1001500 мг, затем рН раствора доводят до 3,2-4,0 1 н. раствором соляной

>О кислоты, добавляют спирт, преимущественно этанол, иэопропанол, третбутанол в количестве 0,2-0,5 об.ч. и высушивают вымораживанием.