Способ получения n-(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2н-1,2- бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида

 

Изобретение касается замещенных бензотиаэинов, в частности получения К-(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2Н-1,2- бензотиазин-З-карбоксамид-1,1-диоксида (БТА), который как противовоспалительное средство используют в медицине . Для упрощения и интенсификации процесса амидирование 2-метил-4-ок- СИ-2Н-1,2-бензотиазии-З-алкил-карбоксилат-1,1-диоксида в среде растворителя (ксилола или ортоксилола) при кипячении проводят с помощью другого реагента - Р-фенил-Ы,Н -дипиридилфосфонийдиамида. Способ позволяет сократить продолжительность процесса с 16-20 до 6-8 ч, а за счет использования другого реагента амидирования,который является не гигроскопичным и устойчивым, упростить процесс и повысить его производительность. 1 з.п. ф-лы. со СМ

союз советсних социАлистичесних

РЕСПУБЛИК

OQ (11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPHTPM (21) 3798800/23-04 (22) 05.10.84 (31) P-2021/83 (32) 06.10.83 (33) YU (46) 07.07.87. Бюл. В 25 (71) КРКА, Товарна Здравил, н.сол.о ° (Ч1) (72) Наташа Зупанчич, Борис Шкет, Павел Зупет и Марко Зупан (YU) (53) 547.781.785.07 (088.8) (56) Патент США У 3591584, кл. С 07 d 93/02, 06.07,71, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ К-(2-ПИРИДИЛ)2-МЕТИЛ-4-ОКСИ-2Н-1,2-БЕНЗОТИАЗИН-3—КАРБОКСАМИД-1, 1 -ДИОКСИДА (57) Изобретение касается замещенных бензотиаэинов, в частности получения (511 4 С 07 D 61 К 31 54

N-(2-пиридил) -2-метил-4-окси-2Н-1,2бензотиазин-3-к арбок самид-1, 1-диоксида (БТА), который как п ротивовоспалительное средство используют в медицине. Для упрощения и интенсификации процесса амидирование 2-метил-4-ок" си-2Н-1,2-бензотиа зин-3-алкил-карбоксилат-1, 1-диок сида в среде ра створителя (ксилола или ортоксилола) при кипячении проводят с помощью другого

I ре агента — P-фенил-N,N -дипиридилфосфонийдиамида, Способ позволяет сократить продолжительность процесса с

16-20 до 6-8 ч, а за счет использования другого реагента амидирования,который является не гигроскопичным и I устойчивым, упростить процесс и повысить его производительность. 1 s.n. ф-лы, !

3?

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения

N-(2-пиридил) -2-метил-4-окси-21! 1,2— бензотиазнн-3-карбоксамид-l,l-äèîêсида формулы

0Н (.;ONH

Я (.Н

0 который может быть использован в медицине в качестне противовоспалительного средства °

Цель изобретения — упрощение и интенсификация процесса.

Поставленная цель достигается амидиронанием исходного соединения при

I помощи -,P-фенил-N, N -ди — 2-пиридилфосфонийдиамида с использованием н качестве растворителя ксилола или ортоксилола.

Пример l. В 600 мл ксилола (ч,д.а.) суспендируют 2,69 г (О, 01 моль) метил-4-о к си-2-метил-2Нl,2-бензотиазин-3-карбоксилат-1,!— диоксида и 3,10 г (0,01 моль) Р-фенил-N N -ди-2-пиридилфосфонийдиамида и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 7,5 ч. Когда реакция завершается (что прослеживают методом тонкослойной хроматографии на силикагеле с подвижной фазой этанол-хлороформ 96:4), растворитель выпаривают в вакуумном роторном испарителе, Маслянистый остаток суспендируют н 20 мл этилового спирта, и выпавший и осадок продукт отфильтровывают с отсасыванием, Получают N — (2-пиридил) -2-метил-4окси-2H- I, 2-бе и зотиазин-3-к арбок самид-l,l-диоксид (2,48 г, 757) т ° пл ° о

198-201 С, Спектроскопические данные соответствуют литературным данным.

Пример 2 ° В 600 мл орто ксилола суспендируют 2,69 г (0>01 моль) метил-4-окси-2-метил-211-1, 2-бензотиазин-3-карбоксилат-l, l -диоксида и

3,10 г (0,01 мо.п.) Р— фенил-N, N -ди-2— пиридилфосфонийднамида и нагревают при кипячении с обратным холодильником. Через 6 ч реакция завершается (прослеживают методом тонкослойной хроматографии на силикагеле с подвижной фа. ой этан ;t хлороформ 96:4). За— тем раствори|ел вьпп1ринают н вакуумном ротoрном Itсп,1рителе, маcëÿнистый

298? 2 остаток сугпендируют в 20 мл этилового спирта, и продукт, который выпал н осадок, отфильтровывают с отсасыванием.

Получают N- (2-пиридил) -2-метил-4ок си-211-1, 2-бе н з отиа зин-3-к ар бок самид-l,! -диоксид (2,35 r, 713), т.пл.

1 98-201 С.

Аналогичные результаты достигнуты

10 при использовании исходного соединения, н котором R представляет собой этил, пропил, или трет-бутил.

Полученные неочищенный N-(2-пиридил)-2-алкил-4-окси-2Н-1,2-бенэотиа15 зин-2-карбоксамид-l,l-диоксид очищают с помощью перекристаллиэации, нап ример, из смеси (1:1) ацетона и метанола или смеси (l:1) ацетона и иэопропилоного спирта.

20 Известный способ заключается в амидиронании соответствующего карбоксилата аминопиридином при кипячении н сухом ксилоле с последующей дистилляцией.

Предлагаемый способ позволяет сократить продолжительность процесса с

I6-20 до 6-8 ч. Кроме того, обеспечивается удобство работы с устойчивым, негигроскопичным, твердым продуктом, 30 не имеющим запаха, каким является исходный реагент н предлагаемом способе — P-фен ил-N, N -ди-2-пиридилфо сфонийдиамид. В известном способе исходный 2-аминопиридин обладает неприят35 ным всепроникающим запахом, гигроскопичен и склонен к гидролизу, Предлагаемый способ вследствие меньшей продолжительности менее энергоемкий и, позволяет добиться понышения произво40 дительности технологического оборудования, Спо соб может быть исполь зонан в производстве протиновоспалительного

45 средства пироксикама.

Формула изобретения

1,Способ получения N-(2-пиридил) -250 метил-4-окси-28-1,2-бензотиазин-3карбоксамид- I, 1 — диоксида формулы

OH N

COSH

Ы - CH>

0 0 амидированием 2-метил-4-окси-2Нбензотиа зин-3-алкилкарбок силат-1 диоксида формулы

0Н соотг, $ сн

О О

10 ксилол или орто-ксилол

Составитель Г. Жукова

Техред Л.Сердюкова

Редактор Н.Тупица

Корректор И.Муска

Заказ 2882/58

Тираж 37I Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г.ужгород, у.l.11ро ктная, 4

132298

1,2t

1—где R, — алкильная группа с 1-4 атомами углерода, в среде растворителя при температуре кипения реакционной массы, отличающийся тем, что, с целью упрощения и интенсифика- 15 ции процесса, амидирование проводят

2 4 при помощи 1 -Женил-N ."1 -ди-2 — нпрвлпяфосфонийдиамида формулы

О, PTqH

2. Способ по п.1, о т л н ч а ю шийся тем, что в ка естве органическогоо растворителя и си оль зуют