Способ получения антибактериального раствора
Изобретение относится к химикофармацевтической промьшшенности, касается способа получения раствора антибактериального средства. Цель изобретения - повышение стабильности к седиментации инъекционного или инфузионного р-ра антибактериального средства. Для этого деминерализованную воду смешивают с молочно-кислой солью соединения 1-циклопропил-6- фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-7-(1-пиперазинил)хинолон-3 карбоновой кислоты (соединение А), добавляют молочную кислоту (20-855%) на 1 моль молочнокислой соли или ее гидрата и 2 М натрового щелока. Получают раствор с рН 2,5-7. Полученные препараты хранят в ампулах при 5°С, Через 1 мес в ампулах наблюдается осадок активного в-ва в кол-ве 1,5-4 мг. i w
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
А3 (19) (И) д)) 4 А 61 К 31/12
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ ( (Н ПАТЕНТУ (54) СПОСОБ IIOJI EHHH АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО РАСТВОРА (57) Изобретение относится к химикофармацевтической промьппленности, касается способа получения раствора
2> (pl (21) 3790651/28-14 (22) 14.09.84 (31) Р 3333719,5 (32) 17.09.83 (33) DE (46) 23.03.88. Бюл. № - 11 (71) Байер АГ (DE) (72) Клаус Гроэ и Роберт Ламменс (DE) (53) 615.45:615,7(088.8) (56) Заявка ФРГ ¹ 3142854, кл. А 61 К 31/12, 1982. антибактериального средства. Цель изобретения — повышение стабильности к седиментации инъекционного или инфузионного р-ра антибактериального средства. Для этого деминерализован" ную воду смешивают с молочно-кислой солью соединения 1-циклопропил-6фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)хинолон-3 карбоновой кислоты (соединение А), добавляют молочную кислоту (20-8557) на 1 моль молочнокислой соли или ее гидрата и 2 М натрового щелока. Получают раствор с рН 2,5-7. Полученные препараты хранят в ампулах при 5 С. Через 1 мес в ампулах наблюдается осадок активного в-ва в кол-ве 1,5-4 мг.
1384187
1,80 r
1,37 r
До 100,0 мл
Изобретение относи ся к химикофармацевтической промышленности и касается способа получения раствора антибактериального средства.
Цель изобретения — повышение стабильности к седиментации иньекционного или инфузионного раствора антибактериального средства.
Пример 1. 10 л деминералиэованной воды смешивают с 195,3 г молочно-кислой соли соединения 1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7" (1-пиперазинил)-хинолон-3-карбоновой кислоты (далее соединение А), после чего последовательно добавляют
216,7 г (478X. на 1 моль молочно-кислой соли) молочной кислоты и 266 г
2 N натрового щелока. Получают раствор с рН 3,6, к которому при размеши- 20 вании добавляют еще 5 л деминерализованной воды.
Пример 2. 0 1 л деминерализо" ванной воды смешивают с 43 г соединения А, после чего добавляют 87 мл 25 (673X на 1 моль соединения А) молочной кислоты и 2 M натровый щелок до рН 7,0. Полученный раствор смешивают еще с 0,1 л деминерализованной воды.
П р и м е $ 3. К 100 мл деминера- ЗО лизованной воды добавляют 1,28 г молочно-кислой соли соединения 1-зтил6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пипераэинил)-хинолон-3-карбоновой кислоты (далее соединение b), после чего при размешивании последовательно добавляют 1, 11 r (354%. в расчете на
1 моль молочно-кислой соли) молочной кислоты, 1,85 r (501X на 1 моль молочно-кислой соли) и 1О мл 2 И натро-4g вого щелока до установления рН 2,5.
Приведенные в скобках после абсолютного количества кислоты, в том числе и молочной, процентные данные рассчитаны на 1 моль молочно-кислой соли соответствующего активного веще! ства или ее гидрата. Если ничего не указано, то самоустанавливающееся значение рН не регулируется.
Пример 4.
Ионолактат соединения А 1927 r
Молосная кислота (90 мас.Х) 1,45 г (480%)
2 И натровый щелок {для установления рН 3,6)
Маннит
Вода
Пример 5.
Соединение А
Молочная кислота (90 мас.Х)
Вода
Примерб.
Соединение Б
Молочная кислота (90 мас.Х)
Глюкоза
Вода
Пример 7.
9-Фтор-3-метил10-(4-метил-1-пиперазинил)-7оксо-2,3-дигидро7Н-пиридо-Г1,2,3de)-4-бензоксаэин6-карбоновая кислота (соединение В)
Молочная кислота (90 мас.%)
Вода
Пример 8.
Дигидрат монолактата соединения А 69,0 г
Молочная кислота (90 мас.%)
Вода
Пример9.
Соединение А 300,0 r
10,00 r
4,85 г (61%)
До 1000 0 мп
1,00 r
0,50 г (60%)
3,85 г
До 100,00 мл
5,00 г
2,20 г (59%)
До 100 00 мл
200,0 r
128,2 г
Пример12.
Соединение В 100,0 г
Молочная кислота (90 мас.X)
Вода
Пример13.
Ионолактат соединения А
Янтарная кислота
Вода
44,4 г (60X)
До 1000,0 мп
Молочная кислота (90 мас.%)
Вода
Пример 10.
Соединение А
Молочная кислота (90 мас.Х)
Вода
Пример ll.
Монолактат соединения Б
Молочная кислота (90 мас.Х)
Вода
24, 2 r (1 60Уь)
До 1000 0 мл
177,3 r (96%)
До 6000,0 мл
75,0 г (24%)
До 2000,0 мл
50,0 г (160X)
До 1000,0 мл
1,30 r
О, 71 г (199%)
До 100,00 мл
1384187
3,6.
1,25 г
1,27 г
3,9.
1,00 r
1,00 г
3,7
0,33 г (97) 25
1, 20 r (40X)
До 100 00 ма
1,00 г
0,41 r (36Ж)
До 100,00 мл
1,00 г
1,00
1,50 г
До 100 ми
1,00 r
3,8.
2,00 г (59X)
1,00 г
До 100 мл
1,50 г (20Ж)
0,66 г (23X)
До 100 мл
2 М натровым щелоком устанавливают значение рН
Пример 14.
Монолактат соединения. А
Метансульфоновая кислота
Вода
2 М натровым щелоком устанавливают значение рН
Приме р 15.
Ионолактат соединения А
Молочная кислота (90 вес.7)
Метансульфоновая кислота
Вода
2 М натровым щелоком устанавливают значение рН
Прим ер 16.
Соединение А
Молочная кислота (90 мас.X)
Пропионовая кислота
Вода
2 М натровым щелоком устанавливают значение рН
Пример 17.
Соединение Б
Молочная кислота (90 мас.X)
Пропионовая кислота
Пример 18.
Соединение Б
Молочная кислота (90 мас.7)
Иетансульфоновая кислота
Вода
2 М натровым щелоком устанавливают значение рН
Пример 19.
Соединение В
Молочная кислота (90 мас.X)
Метансульфоновая кислота
Вода
0,60 r (207X)
До 100 00 мл
1,27 r
0,56 r (185X) 1, 45 r (501Ж) 20
До 100,00 мл.
1,00 r
0,86 г (185Ж) 30
До 100,00 мл.
3,8.
1,00 r
0,87 г (178Ж) 0,48 г (198X) 0,42 г (34X)
1,50 r (499X)
До 100,00 мп
1,00 г
О, 39 r (41Ж) 55
0 53 r (200X$
До 100,00 мл
2 М натровым щелоком устанавливают значение рН 3,9.
Пример 20.
Монолактат соединения В
Молочная кислота (90 мас.Ж)
Прэпионовая кислота
Вода
Пример 21.
Соединение В
Молочная кислота (90 мас.7)
Янтарная кислота
Вода
2 M натровым щелоком устанавливают значение рН 3,7.
Пример 22.
Соединение А
Молочная кислота (90 мас.7)
1 М соляная кислота
Вода
Пример 23.
Соединение А
Молочная кислота (90 мас.У)
Вода
1 М соляной кислотой устанавливают значение рН 4,0.
П р и и е р 24.
1-Циклопропил-6фтор-1,4-дигидро4-оксо-7-(4-этил1-пиперазинил)— хинолон-3-карбоновая кислота (соединение Г)
Молочная кислота (омыпение 20X)
Вода
Пример 25.
Соединение Г . Молочная кислота (омыление 207)
Бензиловый спирт
Вода
Пример26.
Соединение Г 1,00 r
Молочная кислота (омыление 20X)
Соляная кислота
Вода
О, 56 г (202X) 1,03 г (502X)
До 100,00 мл
1,39 г (401X)
0,64 г (196X)
До 100,00 мл
1384187
11ример27.
Соединение Г
Молочная кислота (омыление 10%)
Соляная кислота
Вода
Пример 28.
Соединение Г
Сравнение результатов опытов и 2 свидетельствует о достижении цеL ли предлагаемого способа.
0 п ы т 3 (сравнительный). Препараты, состоящие из 1 r молочно-кислой соли соединений А-Г 18Х в расчете на 1 моль молочно-кислой соли, молочной кислоты и воды до 100 мл, хранят при температуре 5 С. При этом по истечении 4 недель уже наблюдается образование осадка соединений А-Г в количестве 0,1-0,25 мг.
Таким образом, цель предлагаемого способа не достигается при использовании кислоты в количестве менее 20% в пересчете на молочно-кислую соль.
2,50 г
7, 50 r (20%)
1,65 r (23%)
До 100 мл
10,00 r
15,00 r (20X) 1,30 r (32%) .До 100 мл
5,00 r
10,00 r (59X)
До 100 мл
Способ получения антйбактериального раствора путем смешения пиперази" нилсодержащего производного хинолона общей формулы
25
1,00 r
1, 78 r (27%) 30
До 100 мл
С00Н
Я 3+4 у 1
108,3 мг
398 мг (4 1%)
До 2 г
0 и ы т 1 (предлагаемый). Препараты примеров 1-31 хранят в ампулах 40 при температуре 5 С в течение 6 мес.
При этом осадка активного вещества не наблюдается.
0 п ы т 2 (известный). Препараты примеров 1-31, которые, однако, не содержат соответствующую кислоту, О хранят в ампулах при температуре 5 С.
При этом по истечении уже 4 недель во всех ампулах наблюдается осадок активного вещества в количестве 1,54 мг., Тираж 655
ВНИИПО Заказ 1354/57
Подписное
Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4
Молочная кислота (омыление 20%)
Соляная кислота
25Х
Вода
Пример 29.
Соединение Г
Молочная кислота (омыпение 20%)
Вода
Пример 30.
1-Этил-6-фтор1,4-дигидро-4оксо-7-(1-пиперазинил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота (соединение Д)
Молочная кислота (20 вес.%)
Вода
Пример31.
Соединение Д в виде гидрата (1,5 Н О)
Молочная кислота (10 мас.%)
Вода формула изобретения где Х-N, С-Н или С-Р;
Z -0 или СН, R — водород, метил, этил;
R — циклопропил или этил;
R — водород, метил или этил, в виде молочно-кислой соли с водой при рН 2,5-7, о т л и ч а ю щ и й— с я тем, что, с целью повышения стабильности к седиментации раствора, к молочно-кислой соли или ее гидрату добавляют кислоту, выбранную из группы, включающей молочную, янтарную, метансульфокислоту, соляную или пропионовую, причем кислоту используют в количестве 20-855Х на 1 моль молочно-кислой соли или ее гидрата,
