Способ получения диэтилового эфира @ -(2-хлорэтил)- @ - нитрозоуреидо @ -1-этилфосфоновой кислоты
Изобретение касается фосфорорганических соединений, в частности способа получения диэтилового эфира el (2-хлорэтил-Ы-нитрозоуреидо - -1-этилфосфоновой кислоты (ЭФ), который обладает активностью против злокачественных опухолей и может быть использован в медицине. Цель - создание соединений указанного класса , обеспечивакядих лучшую активность и меньшую токсичность. Синтез ЭФ ведут из дизтилового зфира 1-амийозтилфосфоновой кислоты и р-хлорзтилизоцианата при 0-25 С в среде галоидуглеводорода (СНС) с последую1цей обработкой NaNOj в среде НСООН. Испытания ЭФ показьгоают, что он в сравнении с известной Ы,К-бис- -(2-хлорэтил)К-нитрозомочевиной оказывает лучшее действие на лейкомию Р-388, процент выживаемости составляет 534 против 503. Токсичность: составляет 60,1 против 26 мг/кг. 4 табл. СО 00 о оо о tsD 4
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИН (1Ю (И) А3
1 (.111(1;„;,, I 1Р ll,;
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н ПАТЕНТ .Ф
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3665922/04 (22) 16.11.83 (31) 8219199 (32) 17.11.82 (33) PR (46) 07.04.87. Бюл. У 13 (71) Адир (FR) (72) Жильбер Лавьелль и Клод Кюденнек (FR) (53) 547. 239. 07 (088. 8) (56) Experimental Evaluation of
Antitumor Drugs in the USA and USSR
and Clinical Correlations. — National Cancer institute monograph 55, 1980, р, 257. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИЭТИЛОВОГО
ЭФИРА Ф -CN-(2-ХЛОРЭТИЛ)-N-НИТРОЗОYPFHg0I-1-ЭТИЛФОСФОНОВОИ КИСЛОТЫ (57) Изобретение касается фосфорорганических соединений, в частности способа получения диэтилового эфира (5D 4 С 07 С 127/19, С 07 F 8/40, А 6 1 К 3 1 l 7
Ы -(N- (2-хлорэтил-N-нитрозоуреидо1-1-этилфосфоновой кислоты (ЭФ), который обладает активностью против злокачественных опухолей и может быть использован в медицине. Цель создание соединений укаэанного класса, обеспечивающих лучшую активность и меньшую токсичность. Синтез
ЭФ ведут из диэтилового эфира 1-аминоэтилфосфоновой кислоты и Р-хлоро этилизоцианата при 0-25 С в среде галоидуглеводорода (СНС1 ) с последующей обработкой NaN0t в среде
НСООН. Испытания ЭФ показывают, что он в сравнении с известной N N-бис-(2-хлорэтил) К-нитрозомочевиной оказывает лучшее действие на лейко- мию P-388, процент выживаемости составляет 534 против 503. Токсичность:
LD ЭФ составляет 60,1 против
26 мг/кг. 4 табл.
1303024
Таблица !
Испытуемое Доза, соединение мг/кг
Увеличение
Число выОтношение доз
ОП
ИП выживаемос- живших жи(ИП) вотных на
60-й день ти животных по сравнению с конисследоватрольными, % ния
1,43
5/8
503
BCNH
6/6
534
1 25
Изобретение относится к способу получения нового химического вещества, B частности с -(N-(2-хлорэтил)-N нитрозоуреидо)-1-этилфосфоновой кислоты формулы 5
1.7Н О CH
Г-СН-йН-С-И-СН СН,СС(Т)
С,Н,О О
О f0 который может найти применение в медицине.
Цель изобретения — разработка способа получения соединения формулы (I), который по сравнению с известным соединением обладает более высокой активностью и меньшей токсичностью.
Пример 1. Получение рацемического диэтилового эфира d.-(N-(2-хлорэтил) N-нитрозоуреидо)-1-этилфосфоновой кислоты.
Пример 2. Стадия А. Диэтиловый эфиро -(ч1-(2-хлорэтил)-уреидо этилфосфоновой кислоты, Раствор 46,65 r (0,26 моль) диэтилового эфира d.--аминоэтилфосфоновой кислоты в 400 мп хлороформа охо лаждают до 0 при перемешивании и добавляют стехиометрическое количество свежеотогнанного Р -хлорэтилизоцианата (22,5 мл или 0,26 моль).
Температура достигает 15 C. Перемешивают еще 1 ч при комнатной температуре, затем концентрируют раствор, выпаривая хлороформ, при пониженном давлении без нагревания, 40
72 г продукта, полученного в форме масла, используют в сыром виде.
Стадия Б. Диэтиловый эфир с -(" †(2-хлорэтил)-N-нитрозоуреидо1-1— этилфосфоновой кислоты..
Раствор 35,4 r (0,12 моль) по— лученного на стадии А продукта в
200 мл муравьиной кислоты охлаждают до 5 С при перемешивании. Добавляют избыток нитрита натрия (15 г, 0,22 моль) частями в течение 30мин.
Перемешивают еще 30 мин при 10 С, затем концентрируют в вакууме при температуре ниже 30-40 С. Поглощают маслянистый осадок смесью воды-хлористого метилена в количестве 400200 мл. Декантируют, экстрагируют снова 200 мл CPäС1 . Промывают органическую фазу 100 мл воды, насыщенной углекислым газом до концентрации 107, затем 300 мл воды. Сушат, концентрируют. Полученные кристаллы тщательно поглощают. в небольшом количестве изопропилового эфира. После осушивания получают
29 г целевого продукта. Перекристаллизовывают из 750 мл этилового эфира при флегме.
Выход 527. Т.пл. 85 С.
ИК, см : (NH) V(C0) соответственно 3220; 1720.
ПМР (8): 1,20-1,80, m, 1Н; 3,403,70, m, 2Н; 3,90-5 00, m, 5H; 7,40, и 1Н.
Соединение (Х) испытывалось на способность удлинять выживаемость мыпей, носителей опухолевых клеток, инокулированных интераперитонально (ИП) или орально (ОП).
Сравнительные данные по активности соединения (?) с известным Ж, М-бис-(2-хлорэтил)-N-нитрозамочевиной (RCNH) на лейкомию Р 388 у мьппей
СД2Х! (имплантация 10 клеток) представлены в табл. 1.
303024 4 нием числа и веса легочних метастаз-, по отношению к неподвергнутым лече" нию животным.
Антиметастатическая активность
5 соединения (I) на образование очагов легочных метастаз после внутримьш ечной инъекции клеток карциномы
Льюиса приведена в табл. 2.
Таблица 2
Образование метастаз после обработки соединением (I) животных " девятью ежедневНеобработанные контрольние животные
Образование метастаз после обработки ВСКИ животных девятью ежеднев ними дозами
5 10 моль/кг
Показатели ними дозами
4 10 моль/кг (ИП) (ИП) Вес мета40,5+19,9
0 стаз на
18-й день, мг
Число ме тастаз, N
10
Первая обработка на следующий день после инокуляции.
Продолжение табл.3
Как видно из табл. 2 соединение (I) препятствует образованию метастаз. 35
Влияние известного соединения (BCNH) и соединения (I) на кроветворную способность у мышей по отношению к необработанным животным оценивается расчетом элементов перифе40 рической крови и костного мозга (бедренная кость) и обнаружением разведенных клеток, содержащихся в костном мозге, и представлено в
45 табл. 3.
Таблица 3
2 3
7,93 моль/
/кг 10 (Соединение (I)) Результаты показывают, что через
3 дня после ИП-введения самый низкий уровень концентрации раковых клеток.
Результаты получены при использовании эффективной дозы для BCNH (11,75 моль/кг.10 ) и соединения (I) (7,93 моль/кг.10 ), Влияние токсичного действия соединения (I) и известного BCNH на печень определяется путем измерения ге патитного фермента аланина аминотрансферазы (БСРТ) в сыворотке крыс
"Лонг Эванс .
Нормальная концентрация в крови указанного фермента от 7,5 до
l9 меж. ед./л.
11,75 моль/ 1,55 10 = 37=53X (-47X)
/кг 10 =31X (-69X) (BCNH) 3 1
Контроль — необработанние жинотние.
Как видно из табл. 1, процент выживаемости BHUtp H oTHoplpHHe активных доэ ОП/ИП лучше для соединения (I).
Антиметастатическая способность соединения (I) измеряется сокращеКонтроль 5 10 =100X 70=100X
2. 1 10 =42X 51=73X (- 7X) (-587.) 5 1303024 6
Результаты действия BCNH и соеди- гепатитного фермента у крыс "Лонг нений (I) на уровень циркулирующего, Эванс" приведены в табл. 4. таблица 4
Уровень фермента в сыворотке, МЕ/л,через
1 день 2 дня 5 дней 9 дней
Показатели
BCNH (ИП)
14,1 моль/кг.
"10
22,7
27,3
11,8
19,7
Соединение (I) (ИП)
9,5 моль/кг 10 10,5
9,2
10,2
9,9
Контрольные животные
10,5
12,6
10,5
l0,9
Среднее значение, полученное измерений. от 2-4-х отдельных
t уреидо1-1-этилфосфоновой кислоты формулы
СрО СН, P -CH -NH-C-N -CH CH С1 и ll
2 2
CH0 0 0
Способ получения диэтилового эфира А-fN-(2-хлорэтил)-N-нитрозоСоставитель С.Полякова
Редактор М.Бланар Техред И.Попович Корректор А.Зимокосов
Заказ !227/57 Тираж 372 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.. 4/5
Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4
Соединение (I) не имеет гепотит25 ной токсичности.
Токсичные данные Щ соединения (I) и BCNH соответственно (при интераперитонеальном-введении) составляет 60,1 и 26 мг/кг.
Указанные результаты свидетельствуют о том, что соединение (Т) является по сравнению с известным соединением BCNH более активным и менее токсичным.
Формула изобретения отличающийся тем, что диэтиловый эфир 1-аминоэтилфосфоновой кислоты обрабатывают 8-хлорэтилизоцианатом при температуре от
0 до 25 С в галоидуглеводороде, полученный при этом диэтиловый эфир д.-(N-(2-хлорэтил)-N-уреидо)-этилфосфоновой кислоты обрабатывают нитритом натрия в муравьиной кислоте,
![Способ получения диэтилового эфира @ -(2-хлорэтил)- @ - нитрозоуреидо @ -1-этилфосфоновой кислоты](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/642/6420972-s.jpg)
![Способ получения диэтилового эфира @ -(2-хлорэтил)- @ - нитрозоуреидо @ -1-этилфосфоновой кислоты](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/642/6420973-s.jpg)
![Способ получения диэтилового эфира @ -(2-хлорэтил)- @ - нитрозоуреидо @ -1-этилфосфоновой кислоты](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/642/6420974-s.jpg)
![Способ получения диэтилового эфира @ -(2-хлорэтил)- @ - нитрозоуреидо @ -1-этилфосфоновой кислоты](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/642/6420975-s.jpg)