Способ получения производных 0 @ -дезацетилвинка лейкобластин- @ -карбоксигидразида или их солей
CnocoPi получения производных О-, дезацетилвинкалейкобластин-С -карбоксигидразида общей формулы ОН г-СгНд где q - NH-NRR,; R - С.,-Сг алкил, 2-оксиэтил, 2- ацетоксиэтил или этоксикарбонил; R - атом водорода или метил, если R - C -Cj-алкил, или атом водорода при других указанных значениях R, или их солей, отличающийс я TeMj что 0 -дезацетилвинкалейкобластин-С -карбоксазид вводят во взаимодействие с соединением общей формулы где R H,N-NRR, С -Сд-алкил, 2-оксиэтил, 2-ацетоксиэтнл или этоксикарбонил; R - атом водорода или меТил, если R - С -С -алкил, или атом водорода при других указанных значениях R, в среде инертного органического растворителя , такого как хлористый метилен , при необходимости с последующим ацетилиро анием, если R - 2-оксиэтил , и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. § (О
COOS СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИН C-0-CH
О н
I
S ."С йф
СН;0
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОбРЕТЕНИЙ И ОТНРЦТИЙ (21) 2925606/04 (22) 20.04.79 (62) 2759650 (31) 899032 (32) 20.04.78 (46) 15. 04. 86. Бюл 9 14 (71) Злн Лилли энд Компани (US) (72) Джордж Джозеф Куллинан и Коерт
Джерзон (US) (53) 547.233.07(088.8) (56) Патент Бельгии Ф 813163, кл. С 07 D 519/04.
Фиэер Л., Физер М. Реагенты для органического синтеза, т. ХУ, И.:
Мир, 1971, с. 8-9. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 0ДЕЗАЦЕТИЛВИНКАЛЕЙКОБЛАСТИН-Сз-КАРБОК
СИГИДРАЗИДА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) Спосо получения производных, О-, дезацетилвинкалейкобластин-С -карбоксигидразида общей формулы
ОН
С2Н5
„;SU„„12254 0 (5D 4 С 07 0 519/04 А 61 К 31/475 где Q — 1 1Н-ERR
R — С„-С,-алкил, 2-оксиэтил, 2ацетоксиэтил или этоксикарбонил;
R< — атом водорода или метил, если R — С -С,-алкил, или атом водорода при других укаэанных значениях R, или их солей, о т л и ч а ю щ и й—
:4 с я тем что 0 -дезацетилвин2 калейкобластин-С -карбоксазид вводят во взаимодействие с соединением общей формулы Н И-NRR
I где R — С,-С,-алкил, 2-оксиэтил, 2-ацетоксиэтил или этоксикарбонил;
R — атом водорода или метил, если R — С -С -алкил или
2 1 атом водорода при других указанных значениях R в среде инертного органического растворителя, такого как хлористый метилен, при необходимости с последующим ацетилиро"анием, если R — 2-оксиэтил, и выделяют аелевой продукт в свободном виде или в виде соли.
Изобретение относится к способу получения новых производных О -дезацетилвинкалейкобластин — С -карбокси— гидразида общей формулы
ОН
225490 2
Указанная цель достигается способом получения новых производных О"-дезацетилвинкалейкобластин-С -карбоксигидразида, заключающимся в том, что 0
I дезацетилвинкалейкобластин -C -êàðáoêсазид вводят во взаимодействие с соединением формулы
12
13 с-О-CH
ff 3 ! O
f 8
/ где Q NH f4f, К
R — - С -С -алкил 2.-оксиэтил
1 .а Э
2-ацетоксиэтил или этокси:— карбонил;
К„ — атом водорода или метил, если
R — С„-С -алкил, или атом водорода при других указанных значениях R 35 или их солей, обладающих антиканцерогенным действием.
Природные винкаалкалоиды, например виндезин О -дезацетилвинкалейкобластин-С -карбоксамид, обладают выражен4 ным антиканцерогенным действием. Однако они обладают недостаточно высокой активностью против ряда злокачественных опухолей, например остеогенной саркомы Раджуэя и лимфосаркомы Гарднера.
Известна реакция ацилазидов с различными органическими соединениями, имеющими в своем составе достаточно реакционно -способную аминогруппу. Реакция обычно протекает в мягких условиях при комнатной температуре в инертном органическом растворителе и дает высокий выход соответствующих ацилпроизводных. 55
Целью изобретения является расширение средств воздействия на живой ,организм.
Я где R — С„,-С -алкил, 2-оксиэтил, 2ацетоксиэтил или этоксикарбонил;
R„ — атом водорода или метил, если
R — С,-С -алкил, или атом водорода при других указанных значениях R, в среде инертного органического растворителя, такого как хлористый метилен, при необходимости с последующим ацетилированием, если R — 2--оксиэтил, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.
Пример 1. Получение 0 -дезацетилвинкалейкобластин-С -карбокси-(N метил)-гидразида.
К раствору, содержащему 1 г 0 -дезацетилвинкалейкобластин-С -карбокса— зида в 150 мл метилендихлорида, добавляют 20 мл метилгидразина. Сосуд для проведения реакции герметически закрывают(запаивают) и оставляют на 6 ч при комнатной температуре.Диллорметановый раствор экстрагируют несколько раз водой для удаления избытка метилгидразина. Дихлорметановый раствор высушивают и растворитель упаривают в вакууме. Получают 0 -дезацетилвинкалейкобластин-С -карбокси(N -метил)-гидразид в виде рыжеватокоричневого аморфного порошка. Пелевой продукт имеет следующие физические характеристики: ш.с.т/с 782(М ), 441,355,154. ИК— спектр 3450 см "(NH), 1715 см (-СООСН.,); 1655 мм (-COONH-).
Пример 2. Получение О -деза— цетилвинкалейкобластин-С -карбокси(N, N -диметил)- гидразида
К раствору 1,5 г О -дезацетилвин4 калейкобластин-С -карбоксазида в дих.порметане добавляют 20 мм N, N-диметилгидразина. Сосуд для проведения реакции запаивают и оставляют на 60 ч при комнатной температуре. Полученный раствор упаривают досуха и растворяют в дихлорметане. Дихлорметановый раствор экстрагируют один раз разбавленным водным раствором аммиака
1225490
Предлагаемые соединения оказались активными при ингибиравании роста пе.Ресаженных опухолей у мышей и/или при узеличении продолжительности жизни у мышей, инакулираванных опухолью. Чтобы показать активность полученных соединений, вводят данный препарат, обычна парентеральна, при заданном уровне дозировки в течении 7-10 днеи.
Величину .опухоли измеряют на 3-й или 7-й день в случае ингибиравания роста опухали. При изучении продления жизни сравнивают обработанных животных с контрольными. и затем водой цля удаления избытка
N, N-циметилгидразина. Дихлорметановый раствор высушивают и упаривают досуха. Полученный порошок хроматог рафируют на силикагеле. Целевой продукт элюируют смесью этилацетат:метанол 1: l. Фракции, содержащие целевой . продукт по данным тонкослойной хроматографии (силикагель, элюированный смесью этилацетат:метанол 1:1, объе-, 10 диняют и упаривают досуха. Получают
0 — де зацетилвинкалейкобластин-С -карбокси-(N N -диметил)-гидразид в виде рыжевато-коричневого аморфного порошка. Вход 250 мг. Целевой продукт 15 имеет следующие физические характеристики: m.ñ.ò/å 796(N ), 737, 455, 355, 154. ИК вЂ спек: i?15 см (COO)
1670 см (CON).
Пример 3. Получение 0 -дезацетилвинкалейкобластин-С -карбоксиf N -(2-оксиэтил)) -гидразида.
3 r 0 -дезацетилвинкалейкобластинС -карбоксазида растворяют в дихлорметане и добавляют 15 мл 2-оксиэтил- 25 гидразина. Сосуд для проведения реакции запаивают и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, после чего упаривают и остаток распределяют между хлористым метиленом и водой,. Раствор в хлористом метилене дважды промывают водой, высушивают и упаривают досуха. Аморфный порошок хроматографируют на силикагеле, целевой продукт элюируют смесью этилацетат:метанол 1: 1. ФРакции, содержащие целевой продукт па данным тонкослойной хрома-, тографии (силикагель, элюираванный смесью этилацетат:метанол 1:1, абъе40 диняют и упаривают досуха. Получают
i r целевого продукта в виде рыжевато-коричневого аморфного порошка.Целевой продукт имеет следующие физические характеристики: ИК-спектр
1720 см (COO); 1655 см " (CON).
Пример 4. Получение 0"-дезацетилвинкалейкобластин-С -карбакси(N -(2-ацетаксиэтил)) -гидразида.
1624 мг 0 -дезацетилвинкалейкоблас4 тин-С -карбокси-jN -(2-оксиэтил)1—
50 гидразида растворяют в 50 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют 220 мг уксусного ангидрида. Сосуд для проведения реакции запаивают и оставляют на ночь при комнатной температуре. Затем реакционную смесь промывают разбавленным раствором гидроокиси аммония и водой. Полученный дихлорметановый раствор высушивают и выпаривают досуха, Аморфный порошок храматографируют на силикагеле в системе этилацетат:метанол 1:1.
Фракции, содержащие целевой продукт па данным тонкаслойнай хроматографии, объединяют и упаривают досуха. Получают 215 мг рыжевато-коричневого аморфного порошка. Продукт имеет следующие физические характеристики:
М.С. т/е 854 (11 ), 795, 651, 513, 355 154.
Пример 5. Получение 0 -дезацетилвинкалейкобластин-С -карбокси(N -этоксикарбонил)-гидразида и его сернокислай соли.
900 мг 0 -дезацетилвинк лейкобластин-С -карбаксазида растворяют в дихлорметане. 1 F гидразида этилового эфира угольной кислоты растворяют в дихлорметане и добавляют к полученному раствору. Сосуд для проведения реакции запаивают и оставляют на ночь при комнатной температуре. Затем реакционную смесь упаривают досуха и остаток распределяют между дихлорметаном и водой. Дихлорметановый слой промывают дважды большим количеством воды, высушивают и упаривают досуха.
Получают 0 -дезацетилвинкалейкобластин-С -карбокси-(N -этоксикарбонил)— гидразид в вйде рыжевато-коричневого аморфного порошка. Целевой продукт переводят в соответствующую соль серной кислоты путем растворения аморфного порошка в безводном этаноле с последующим доведением РН приблизительно да 4 2Е-ным раствором серной кислоты в абсолютном этанале. Выделившийся в осадок сульфат отфильтровывают и высушивают. Получают 104мг целевого продукта в виде рыжевато-коричневага порошка.
1225490
Соеди- Опунения холь
Цоза,мг/кг.Ингибирование или пролонгирование 7, спустя время, дн х дн по приме) рам
1 ГЛС 0,25-0,5х10 Ток- Токсичная сичная
0,125х10 83
2 ГЛС 0,5х 10 Токсич- Токсичная ная
0,25х10 100
О, 125х10 100
3 ГЛС О, 5х10 Токсичная
0,5х7 90
Токсичная
0,3x7 20
О, 25х10
100
О, 125х10 77
4 ГЛС 0 5х10
100
100
0,25х10
О, 125х10
100
100
Токсичная
Корректор В. Синицкая
Редактор М, Циткина Техред O.Сопка
Заказ 197 1/62 Тираж 379 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва Ж-35, Рау лская наб., д.4/5
Производственно †полиграфическ предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4
В таблице приведены результаты экспериментальных исследований, в ходе которых мьппь с пересаженной опухолью обрабатывают предлагаемым соединением.
5 ГЛС О, 4х7
0,2х7
Р0С 0,4xi0
С,2x10
Новые соединения отличаются по их противоопухолевому спектру от нинкалейкобластина, винкристина и винцезина.
![Способ получения производных 0 @ -дезацетилвинка лейкобластин- @ -карбоксигидразида или их солей](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/622/6225954-s.jpg)
![Способ получения производных 0 @ -дезацетилвинка лейкобластин- @ -карбоксигидразида или их солей](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/622/6225955-s.jpg)
![Способ получения производных 0 @ -дезацетилвинка лейкобластин- @ -карбоксигидразида или их солей](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/622/6225956-s.jpg)
![Способ получения производных 0 @ -дезацетилвинка лейкобластин- @ -карбоксигидразида или их солей](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/622/6225957-s.jpg)