Способ получения производных 0 @ -дезацетилвинка лейкобластин- @ -карбоксигидразида или их солей

Авторы патента:

C07D519/04 - димерные алкалоиды индола, например винкалейкобластин

A61K31/475 - содержащие индольное кольцо, например йохимбин, резерпин, стрихнин, винбластин (винкамин A61K 31/4375)

CnocoPi получения производных О-, дезацетилвинкалейкобластин-С -карбоксигидразида общей формулы ОН г-СгНд где q - NH-NRR,; R - С.,-Сг алкил, 2-оксиэтил, 2- ацетоксиэтил или этоксикарбонил; R - атом водорода или метил, если R - C -Cj-алкил, или атом водорода при других указанных значениях R, или их солей, отличающийс я TeMj что 0 -дезацетилвинкалейкобластин-С -карбоксазид вводят во взаимодействие с соединением общей формулы где R H,N-NRR, С -Сд-алкил, 2-оксиэтил, 2-ацетоксиэтнл или этоксикарбонил; R - атом водорода или меТил, если R - С -С -алкил, или атом водорода при других указанных значениях R, в среде инертного органического растворителя , такого как хлористый метилен , при необходимости с последующим ацетилиро анием, если R - 2-оксиэтил , и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. § (О

COOS СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН C-0-CH

О н

S ."С йф

СН;0

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОбРЕТЕНИЙ И ОТНРЦТИЙ (21) 2925606/04 (22) 20.04.79 (62) 2759650 (31) 899032 (32) 20.04.78 (46) 15. 04. 86. Бюл 9 14 (71) Злн Лилли энд Компани (US) (72) Джордж Джозеф Куллинан и Коерт

Джерзон (US) (53) 547.233.07(088.8) (56) Патент Бельгии Ф 813163, кл. С 07 D 519/04.

Фиэер Л., Физер М. Реагенты для органического синтеза, т. ХУ, И.:

Мир, 1971, с. 8-9. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 0ДЕЗАЦЕТИЛВИНКАЛЕЙКОБЛАСТИН-Сз-КАРБОК

СИГИДРАЗИДА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) Спосо получения производных, О-, дезацетилвинкалейкобластин-С -карбоксигидразида общей формулы

ОН

С2Н5

„;SU„„12254 0 (5D 4 С 07 0 519/04 А 61 К 31/475 где Q вЂ” 1 1Н-ERR

R вЂ” С„-С,-алкил, 2-оксиэтил, 2ацетоксиэтил или этоксикарбонил;

R< вЂ” атом водорода или метил, если R вЂ” С -С,-алкил, или атом водорода при других укаэанных значениях R, или их солей, о т л и ч а ю щ и йвЂ”

:4 с я тем что 0 -дезацетилвин2 калейкобластин-С -карбоксазид вводят во взаимодействие с соединением общей формулы Н И-NRR

I где R вЂ” С,-С,-алкил, 2-оксиэтил, 2-ацетоксиэтил или этоксикарбонил;

R вЂ” атом водорода или метил, если R вЂ” С -С -алкил или

2 1 атом водорода при других указанных значениях R в среде инертного органического растворителя, такого как хлористый метилен, при необходимости с последующим ацетилиро"анием, если R вЂ” 2-оксиэтил, и выделяют аелевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Изобретение относится к способу получения новых производных О -дезацетилвинкалейкобластин вЂ” С -карбоксивЂ” гидразида общей формулы

ОН

225490 2

Указанная цель достигается способом получения новых производных О"-дезацетилвинкалейкобластин-С -карбоксигидразида, заключающимся в том, что 0

I дезацетилвинкалейкобластин -C -êàðáoêсазид вводят во взаимодействие с соединением формулы

13 с-О-CH

ff 3 ! O

f 8

/ где Q NH f4f, К

R вЂ” - С -С -алкил 2.-оксиэтил

1 .а Э

2-ацетоксиэтил или этокси:вЂ” карбонил;

К„ вЂ” атом водорода или метил, если

R вЂ” С„-С -алкил, или атом водорода при других указанных значениях R 35 или их солей, обладающих антиканцерогенным действием.

Природные винкаалкалоиды, например виндезин О -дезацетилвинкалейкобластин-С -карбоксамид, обладают выражен4 ным антиканцерогенным действием. Однако они обладают недостаточно высокой активностью против ряда злокачественных опухолей, например остеогенной саркомы Раджуэя и лимфосаркомы Гарднера.

Известна реакция ацилазидов с различными органическими соединениями, имеющими в своем составе достаточно реакционно -способную аминогруппу. Реакция обычно протекает в мягких условиях при комнатной температуре в инертном органическом растворителе и дает высокий выход соответствующих ацилпроизводных. 55

Целью изобретения является расширение средств воздействия на живой ,организм.

Я где R вЂ” С„,-С -алкил, 2-оксиэтил, 2ацетоксиэтил или этоксикарбонил;

R„ вЂ” атом водорода или метил, если

R вЂ” С,-С -алкил, или атом водорода при других указанных значениях R, в среде инертного органического растворителя, такого как хлористый метилен, при необходимости с последующим ацетилированием, если R вЂ” 2--оксиэтил, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Пример 1. Получение 0 -дезацетилвинкалейкобластин-С -карбокси-(N метил)-гидразида.

К раствору, содержащему 1 г 0 -дезацетилвинкалейкобластин-С -карбоксавЂ” зида в 150 мл метилендихлорида, добавляют 20 мл метилгидразина. Сосуд для проведения реакции герметически закрывают(запаивают) и оставляют на 6 ч при комнатной температуре.Диллорметановый раствор экстрагируют несколько раз водой для удаления избытка метилгидразина. Дихлорметановый раствор высушивают и растворитель упаривают в вакууме. Получают 0 -дезацетилвинкалейкобластин-С -карбокси(N -метил)-гидразид в виде рыжеватокоричневого аморфного порошка. Пелевой продукт имеет следующие физические характеристики: ш.с.т/с 782(М ), 441,355,154. ИКвЂ” спектр 3450 см "(NH), 1715 см (-СООСН.,); 1655 мм (-COONH-).

Пример 2. Получение О -дезавЂ” цетилвинкалейкобластин-С -карбокси(N, N -диметил)- гидразида

К раствору 1,5 г О -дезацетилвин4 калейкобластин-С -карбоксазида в дих.порметане добавляют 20 мм N, N-диметилгидразина. Сосуд для проведения реакции запаивают и оставляют на 60 ч при комнатной температуре. Полученный раствор упаривают досуха и растворяют в дихлорметане. Дихлорметановый раствор экстрагируют один раз разбавленным водным раствором аммиака

1225490

Предлагаемые соединения оказались активными при ингибиравании роста пе.Ресаженных опухолей у мышей и/или при узеличении продолжительности жизни у мышей, инакулираванных опухолью. Чтобы показать активность полученных соединений, вводят данный препарат, обычна парентеральна, при заданном уровне дозировки в течении 7-10 днеи.

Величину .опухоли измеряют на 3-й или 7-й день в случае ингибиравания роста опухали. При изучении продления жизни сравнивают обработанных животных с контрольными. и затем водой цля удаления избытка

N, N-циметилгидразина. Дихлорметановый раствор высушивают и упаривают досуха. Полученный порошок хроматог рафируют на силикагеле. Целевой продукт элюируют смесью этилацетат:метанол 1: l. Фракции, содержащие целевой . продукт по данным тонкослойной хроматографии (силикагель, элюированный смесью этилацетат:метанол 1:1, объе-, 10 диняют и упаривают досуха. Получают

0 вЂ” де зацетилвинкалейкобластин-С -карбокси-(N N -диметил)-гидразид в виде рыжевато-коричневого аморфного порошка. Вход 250 мг. Целевой продукт 15 имеет следующие физические характеристики: m.ñ.ò/å 796(N ), 737, 455, 355, 154. ИК вЂ спек: i?15 см (COO)

1670 см (CON).

Пример 3. Получение 0 -дезацетилвинкалейкобластин-С -карбоксиf N -(2-оксиэтил)) -гидразида.

3 r 0 -дезацетилвинкалейкобластинС -карбоксазида растворяют в дихлорметане и добавляют 15 мл 2-оксиэтил- 25 гидразина. Сосуд для проведения реакции запаивают и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, после чего упаривают и остаток распределяют между хлористым метиленом и водой,. Раствор в хлористом метилене дважды промывают водой, высушивают и упаривают досуха. Аморфный порошок хроматографируют на силикагеле, целевой продукт элюируют смесью этилацетат:метанол 1: 1. ФРакции, содержащие целевой продукт па данным тонкослойной хрома-, тографии (силикагель, элюираванный смесью этилацетат:метанол 1:1, абъе40 диняют и упаривают досуха. Получают

i r целевого продукта в виде рыжевато-коричневого аморфного порошка.Целевой продукт имеет следующие физические характеристики: ИК-спектр

1720 см (COO); 1655 см " (CON).

Пример 4. Получение 0"-дезацетилвинкалейкобластин-С -карбакси(N -(2-ацетаксиэтил)) -гидразида.

1624 мг 0 -дезацетилвинкалейкоблас4 тин-С -карбокси-jN -(2-оксиэтил)1вЂ”

50 гидразида растворяют в 50 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют 220 мг уксусного ангидрида. Сосуд для проведения реакции запаивают и оставляют на ночь при комнатной температуре. Затем реакционную смесь промывают разбавленным раствором гидроокиси аммония и водой. Полученный дихлорметановый раствор высушивают и выпаривают досуха, Аморфный порошок храматографируют на силикагеле в системе этилацетат:метанол 1:1.

Фракции, содержащие целевой продукт па данным тонкаслойнай хроматографии, объединяют и упаривают досуха. Получают 215 мг рыжевато-коричневого аморфного порошка. Продукт имеет следующие физические характеристики:

М.С. т/е 854 (11 ), 795, 651, 513, 355 154.

Пример 5. Получение 0 -дезацетилвинкалейкобластин-С -карбокси(N -этоксикарбонил)-гидразида и его сернокислай соли.

900 мг 0 -дезацетилвинк лейкобластин-С -карбаксазида растворяют в дихлорметане. 1 F гидразида этилового эфира угольной кислоты растворяют в дихлорметане и добавляют к полученному раствору. Сосуд для проведения реакции запаивают и оставляют на ночь при комнатной температуре. Затем реакционную смесь упаривают досуха и остаток распределяют между дихлорметаном и водой. Дихлорметановый слой промывают дважды большим количеством воды, высушивают и упаривают досуха.

Получают 0 -дезацетилвинкалейкобластин-С -карбокси-(N -этоксикарбонил)вЂ” гидразид в вйде рыжевато-коричневого аморфного порошка. Целевой продукт переводят в соответствующую соль серной кислоты путем растворения аморфного порошка в безводном этаноле с последующим доведением РН приблизительно да 4 2Е-ным раствором серной кислоты в абсолютном этанале. Выделившийся в осадок сульфат отфильтровывают и высушивают. Получают 104мг целевого продукта в виде рыжевато-коричневага порошка.

1225490

Соеди- Опунения холь

Цоза,мг/кг.Ингибирование или пролонгирование 7, спустя время, дн х дн по приме) рам

1 ГЛС 0,25-0,5х10 Ток- Токсичная сичная

0,125х10 83

2 ГЛС 0,5х 10 Токсич- Токсичная ная

0,25х10 100

О, 125х10 100

3 ГЛС О, 5х10 Токсичная

0,5х7 90

Токсичная

0,3x7 20