Способ получения производных 3-алкиламин-1-(2-хлор-3,5- диметоксифенокси)-2-пропанола или их солей

 

Способ получения производных 3-алкиламин-1-(2-хлор-З,5-диметоксифенокси)-2-пропанола общей формулы С1 СНзО O-CH -CH-CH -NH-R ОН .где R - СН(СНз)2-или С(СН),группа, или их солей, о тличающийс я тем, что 2-хлор-З,5-диметоксифенол формулы С1 подвергают взаимодействию с эпихлоргидрином при соотношении 1:8 в присутствии пиридина при нагревании до 115°С с последующей обработкой полученного эпоксида формулы ci О-Ш -Ш-Ш снзО о амином общей формулы NHjR, где R имеет значения, указанные выше , при кипячении в соотношении 1:10 в низшем спирте, содержащем от 1 до 3 атомов углерода. i W кэ 1C со 00 ij:

СОО3 СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

С51) 4 С 07 С 93/06, А 61 К 31/13

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ j4, Н ПАТЕНТ,Ф / м;:;;:, ОН

СН50

СН,0 С о-сн-сн-си> — б

СН,0 сн,о с амином общей формулы

2 (21) 3657054/23-04 (22) 25. 10.83 (31) 82 17934 (32) 26.10.82 (33) FR (46) 07.04.86. Бюл. Ф 13 (71) Лаборатуар Л. Лафон (FR) (72) Луи Лафон (FR) (53) 547.233.07(088.8) (56) Патент США Ф 3857952, кл. 424-324, 1966 °

Патент Франции У 1566349, кл. С 07 С, 1969. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

З-АЛКИЛАМИН-1-(2-ХЛОР-3,5-ДИИЕТОКСИФЕНОКСИ)-2-ПРОПАНОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Способ получения производных

3-алкиламин-1-(2-хлор-3,5-диметоксифенокси)-2-пропанола общей формулы

0-СН ;СН-ÑÍ -ХH-8

Сн,о

ОН. где К - СН(СН ),-или С(СН ) -группа, или их солей, о т л и ч а ю щ и й—

„„SU„„1223841 А с я тем, что 2-хлор-3 5-диметоксифенол формулы подвергают взаимодействию с эпихлоргидрином при соотношении 1:8 в присутствии пиридина при нагревании до 115 С с последующей обработкой полученного эпоксида формулы

rpe R имеет значения, указанные выше, при кипячении в соотношении 1: 1О в низшем спирте, содержащем от 1 до

3 атомов углерода., 1223841

Изобретение относится к способу получения новых производных аминопропанолов общей формулы

CH3O Cl где R — СН (СН ) -или С (СН3 ) 3 груп . па, или их солей, обладающих 5-блокирующей адренергической активностью.

Целью изобретения является способ получения новых производных аминофеноксипропанолов, обладающих более высокой 1Э-блокирующей активностью.

Пример 1. Получение хлорr para .1-(2-хлор-3,5- диметоксифенокси)-3-тРе -бутиламин-2-пропанола (соединение ИСКЕ 41058).

2-Хлор-3,5- диметоксифенол. 3 раствор, поддерживаемый при температуре, равной 35-40 С, образованный 75 г (0,487 моль) 3,5-диметоксифенола и

400 мл CClc, вводят порциями в течение 2,5 ч 70,5 г (0,528 моль)

N-хлорсукцинимида. Затем проводят нагревание в течение 0,25 ч при темо пературе, примерно равной 70 С. Образовавшийся осадок удаляют фильтрованием, после чего высушивают его при пониженном давлении. Таким образом, полученный остаток выпаривания очищают путем дистилляции в вакууме, а дистиллят промывают водой. Получают 56,5 г (выход: 6 1,65%) 2-хлор3,5-диметоксифенола. Т.пл. 57 С.

i †(2-Хлор-3,5- диметоксифенокси)—

2,3-эпоксипропан. Нагревают до 115 С в течение 4 ч раствор чО г (0,212 моль) 2-хлор-3,5-диметоксифенола в 133 мг (1,697 моль) эпихлоргидрина в присутствии 0,25 мл пиридина. Доводят реакционную среду до сухости, растворяют остаток в этилацетате и последовательно промывают этилацетатную фазу едким натром и водой. После высушивания на безводном сульфате натрия и выпаривания растворителя получают густое коричневое масло. Это масло очищают путем кристаллизации в иэопропаноле с получением 36,5 г (выход:70,4%) 1-(2хлор-3,5-диметоксифенокси)-2,3-эпоксипропана, имеющего вид порошка каштаново-шоколадного цвета, Т.IIJI, 96 С.

5 10

NCRL 41058. Нагревают при кипении в течение 1 ч раствор 36 г (0,147 моль) 1-(2-хлор-3,5-диметоксифенокси)-2,3-эпоксипропана и 107,5 r (1,472 Moль)тр т. -бутиламина в

150 мл безводного этанола. Доводят реакционную среду до сухости и очищают таким образом полученный остаток путем кристаллизации в диизопропиловом простом эфире с получением 37 r 1-(2-хлор-3,5-диметоксифенокси)-3-<Р«- -бутиламин-2-пропанола, имеющего вид бежевого порошка °

Т. пл. 85

Полученное свободное основание обрабатывают при кипячении в безводном этаноле солянокислым этанолом.

Образуется осадок, который вь3деляют.

Получают 36,3 г (выход 69,75%)

CRL 41058, который имеет вид светлобежевого порошка, растворенного до

12,5 г/л в воде. Т.пл. 216 С.

Пример 2. Получение хлоргидрата 1-(?-хлор-3,5-диметоксифенокси)-.3-изопропиламин-2-пропанола (соединение ИСКЕ 41045).

Действуя аналогично примеру 1 однако, заменяя при этом TÐeT-бутиламин на изопропиламин, получают

CRL 41045„ Т. пл. 206 С.

Токсичность. Для самцов мышей при введении внутрибрюшинно LDo (не— смертельная максимальная доз:i) составляет более 64 мг/кг, а ЕПзо (доза, при которой 30% животных погибло) составляет примерно 128 мг/кг.

Изучение ф -блокирующей активности.

Общее поведение и реактивность.

Животные были подвергнуты наблюдениям до, по истечении 15, 30 мин, по истечении 1, 2, 3 и 24 ч после введения соединения СКЕ 41058 внутрибрюшинно.

Результаты следующие. У мышей:: дозы в 0,5, 2, 8 мг/кг не вызывают чистых симптомов, доза в 32 мг/кг приводят к переменчивому успокоению (у 2 животных из 3) и скоропреходящему успокоению (30 мин), к одышке (у 2 животных из 3) в течение 1530 мин.

У крыс: дозы в 0,25 .1 и 4 мг/кг не вызывают чистых <имптомов, доза в 16 мг/кг вызывает неустойчивое успокоение (30 мин) и пода33ляет дыхание (у 2 3KHBoTHblx и.3 1) R течеии

30 М33н, 1 22.384 1

Продолжительность / . -блокирующего действия. 5 крыс получают 1 мг/кг соединения CRL 41058, введенного внутривенным путем, Отмечают, что диастолическое артериальное давление

»е изменяется, его значение остается близким 91 мм рт.ст., и частота ударов сердца за 5 мин составляет от

345 да 290 ударов/мин (или — 16K), максимальная брадикардия достигнута за 20 мин: 280 ударов/мин (или — 197). через 90 мин частота ударов сердца составляет 307 ударов/мин (или — 117).

Кроме того, доза в 0,03 юг/кг в/в пзопропеналина вызывает: артериальное давление от 91 до 65 мм

Изучение сердечно-сосудистых свойств.

Анестезированная собака. Три собаки (средний вес 13,6 кг) были анестезированы нембуталом, затем им ввели соединение CRL 41058 внутридуоденально в количестве 0,5, 1, 2,5, 5, 10 мг/кг, Измеряют артериальное давление, сердечную частоту,артериальный бедренныйдебет,артериальный поз-. воночный дебет, ректальную температуру и замечают окраску кожи и окраску желчи, полученной путем катетеризации желочного протока после пузырной лигатуры.

Соединение CRL 41058 вызывает замедление ритма сердца при дозе от

0,5 мг/кг без какого-либо четкого воздействия на артериальное давление.

Оно не является сосудорасширяющим.

Повышение бедренного дебета проявляется только на одной собаке из трех исследуемых, у которых сравниваемый дебет низок (25 мл/мин). У двух других собак дебет снижается. Ректаль— ная температура и кожная температура изменяется незначительно. Окраска кожи и цвет желчи не изменились.

Эффект тестируемого изопреналина после кумулятивной дозы в 19 Mr/êг

CRL 41058 значительно уменьшился:

3//ц г/кг изопреналина вызвали изменение артериального диастолического давления до 119 мм рт.ст. вместо

48 мм рт.ст., а сердечная частота изменилась до 1l0 ударов/мин против

245 ударов/мин на сравниваемом, У двух собак, доза изопреналина которым была повышена до 100Pr/êã, тахикардирующий эффект (при этой дозе) ниже тахикардирующего эффекта при дозе изопреналина. сравниваемого в

0,3 юг/кг.

Гипертония с норадреналином также уменьшилась: при дозе в 1/цг/кг норадреналина систолическое артериальное давление изменяется до 221 мм рт.ст. вместо 280 мм рт.ст. у сравниваемого животного.

Изолированные предсердия морских свинок, 5 изолированных правых предсердий морских свинок были спользованы для определения рА соединения

CRL 41058 по отношению к хронотропному эффекту изопреналина; после 15-минутного контакта среднее значение рА составляет 8,21+0,272.

l5

По этим предсердиям также оценивают инотропное действие и хронотропное действие соединения CRL 41058; никакое среднее не могло быть сделано, концентрации и порядок введения концентраций изменялись. Соединение

CRL 41058 обладают эффектом ино и

+ хроно, который имеет максимум на первой использованной концентрации, -8 -б какой бы она не была (3 10 — 10 М).

И наоборот, если, например, концент-б рация в 10 M введенная после нижних концентраций, которые были стимулирующими, то эта концентрация в

-б

10 М является ино и хроно (это явление позволяет предположить освобождение катехоламинов) .

Анестезированная крыса. Крысы с нормальным артериальным давлением были подвергнуты анестезии внутривенно (в/в) с помощью пентобарбитала (75 мг/кг в/в) и с помощью атропина (1 мг/кг в/в). Измеряют каротидное артериальное давление, их сердечную частоту по интегрированию артериального давления. Осуществляют катетеризацию яремной вены для инъекций, В случае необходимости анестезию проводят путем подкожного введения пентобарбитала.

Определение эффективной 1 -блокирующей дозы. 3 крысы получают соединение CRL 41058 внутривенным инъектированием, при этом дозы составпяют:

0,3, 1, 3, 10 и возможно 30 мг/кг.

Определяют дозу, которая блокирует тахикардию при введении В.В. 0,030,3 юг/кг изопреналина (доза, необходпмал для повышения частоты сердца от 30 до 50 ударов/мин). Находят, что искомая доза составляет

1 мг/кг. В.Б, 1223841

Сос.тавитель Л. Иоффе

Редактор P.Цицика Техред И.Верес Корректор Л.Пилипенко

Заказ 1729/62 Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 3-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул, Проектная, 4 рт.ст. (или 26 мм рт.ст.), после

1 мг/кг в/в соединения CRL 41058 изменение артериального давления составляет +8 мм рт.ст. (-697. поотношению к изменениям сравниваемого) эа

5 мин и в течение 2 ч наблюдений„ частота ударов сердца от 345 до

384 ударов/мин (или +39 ударов/мин); тахикардия, в основном заторможенная соединением CRL 41058 в течение

5 мнн, восстановила на 50 свое значение за 20 мин; значение тахикардии было восстановлено на 927. за 60 мин.

3 кры ам, сравниваемым, был введен физиологический раствор вместо исследуемого соединения, при этом отметили: артериалвное давление осталось постоянным; гипотония при изопреналине снизилась на 407 во время опыта; и частота сердечных ударов снизилась до 28 ударов/мин в результате инъекции нембутала, необходимой для поддержания анестезии; тахи кардия при изопреналине осталась постоянной в течение 2 ч наблюдений.

Разбуженная крыса 6 крыс с врожденной гипертонией с помощью имплантированного бедренного артериального катетера получили соединение

CRL 41058 в количестве 20 мг/кг в/в.

Артериальное давление проходит от 191 до 167 мм рт.ст. эа 6 ч -137.; показательные статистические изменения). Частота ударов сердца за

5 мин снизилась от 382 до 322 ударов/мин (-1597 показательные статистические изменения); максимальная брадикардия, достигнутая за 2 ч, 305 ударов/мин, (или — 207," показательное статистическое изменение), она затем снизилась так, что к 7 ч достигла 322 ударов/мин, (или — 157; показательное статистическое изменение).

По истечение 24 ч после введения соединения CRL 41058 замечают, что

1Î артериальное давление восстановило значение сравниваемое, частота ударов сердца еще составила 330 ударов/мин (или — 137; показательное статистическое изменение).

15 Заключение, Из указанных примеров следует, что соединение NCRL 41058 является очень хорошим -блокирующим агентом, те же данные активности получены и для соединения СВ1. 41058.

2О Клиническое опробование подтвердило, что 1-блокирующее действие указанных соединений благоприятно для человеческого организма при ежедневной дозе 40-50 мг (распределенной на 2 или 3 приема) в течение

2-6 недель.

Соединения, полученные предлагаемым способом, сравнивались„ со струкЗп турными аналогами-ацебуталолом и лабетаполом (известными Ь-блокаторами).

Описываемые соединения уменьшают и блокируют тахикардию в дозе 13

3,1 мкг/кг, что показательно отлично от дозы структурных аналогов, которая составляет 43 12,1 мкг/кг, т.е, соединения по предлагаемому способу являются более активными, чем их структурные аналоги.