Способ получения замещенных производных феноксиаминопропанола или их солей,или их оптически активных антиподов

 

Способ получения замещенных производных феноксиаминопропанола общей формулы. где R - разветвленный и содержащей 3 или 4 атома углерода алкильньв1 радикал; R, атом водорода, атом галогена или низший алкильньй радикал RjHR атог-ш водорода, атомы галогенов , низшие алкильные радикалы , низшие алкокснльные остатки или низшие алкилтиогруппы, или их солей, или их оптически активных антиподов, отличающийся тем, что производное фенола об щей формулы ОН I О-СНг-СН-СНгШ- где R и R, имеют указанные значения, обрабатывают основным агентом, напри сд мер гидридом натрия, с последующим взаимодействием полученного фенолята ел с соединением общей формулы Иш сд RZ 4 2-СНг-Шг-О-СНг СН,--{О N.. .7 р Kj где 2 и RJ имеют указанные значения, Z представляет собой низшую алкилсульфонилоксильную или арилсульфонилокснльную группу, и целевой продукт вьс еляюТ в свободном виде или в виде соли, или оптически активных антиподов.

ПЮ (11»

СОЮЗ СОВЕТСНИХ сОциАлистичесних

РЕО"1УБЛИН

% ЮВ Ю\ Ф "М ° ° %Ю" Ю 6 ВМ

ГОСУДАИ TBEHHblA НСМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

21) 3438752/23 04 (62) 3293346/23-04 (22) 19 05 82 (23) 01.06 ° 81 (31) 801 7983:; 8108345 (32) 02. 06. 80, 17. 03. 81 (33) Великобритания (46) 07.05.85. Бюл. Ф 17 (72) Литер Джеймс Иечин (Великобритания ) (71) Ф.hхоффманн-Ля Рош унд Ко.АГ (Швейцария) (53) 547. 435. 07 (088. 8) (56) 1. Патент СССР 9 450397, кл. С 07 С 93/06, 06.01.71.

2. Патент ФРГ Р 2065985, кл. С 07 С 93/06, опублик. 04.08.77.

3. Патент США Ф 3674840, кл. 260-501. 17, опублик. 1972.

4. Патент СВА В 3723476, кл. 260-347.7, опублик. 19/3. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАИЕЩЕННЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНОКСИАМИНОИРОПАНОЛА

ИЛИ ИХ СОЛКАМИ ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИ АКТНВНИХ АНТИПОДОВ. (57) Способ получения замешенных производных феноксиаминопропанола общей формулы где R - разветвленный и содержащий 3 или 4 атома углерода алкильный радикал, 4(51) С 07 С 93/06, А 61 К 31/135

R — ятом водорода, атом галогена или низший ялкильный радикал, R и R> †ато водорода, атомы галогенов, низшие алкильные радикалы, низшие алкоксипьные остатки или низшие алкилтиогруппы, или их солей, или их оптически активных антиподов, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что производное фенола общей формулы

ОЧ

О ЕБ2 Сн ЕВ2™-я

ОИ где Р и R> имеют указанные значения, на1 обрабатывают основным агентом, например гидридом натрия, с последующим в заимодейст вием полученного фе нолята с соединением общей формулы где P H R y имеют указанные значения

Е представляет собой низшую алкилсульфоннлоксильную или арил . сульфонилоксильную группу, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли, или оптически активных антиподов.

11Я1З4

Приоритет по признакам:

02.06.80 при К вЂ” разветвленный, содержащий 3 или 4 атома углерода алкильный радикал; R<,R > — водород, R 2 — водород, атом галогена, низшие алкильные радикалы, низшие алкоксильные остатки, низшие алкилтиогруппы, Изобретение бтносится к способам получения соединений общей формулы где R — разветвленный и содержащии 3 . или 4 атома углерода алкильный радикал, К вЂ” атом водорода, атом галогена

1 или низший алкильный радикал, К и Р— атомы водорода, атомы галоге2 3 нов, низшие алкильные радикалы, низшие алкоксильные остатки или низшие алкилтио 2О группы, или к их солям, или к их оптически активным антиподам, которые обладают кардиоселективными, блокирушщими Р

-адреналинрецепторными свойствами и могут быть применены при лечении или профилактике сердечных заболеваний и при нарушениях сердечного ритма. Они также могут находить применение в качестве противогинертонических био- 30 логически активных веществ.

Известен способ получения уреидофенокси-2-окси-3-аминопропанов общей формулы

;35 где R - водород, замещенный или не1 замещенный алнфатический остаток

17.03.81 при R — разветвленный, содержащий 3 или ч атома углерода алкильный радикал; К 1 — атом галогена, низший алкильный радикал; R2 и

R> — водород, атом галогена, низшие алкильные радикалы, низшие алкоксильные остатки, низшие алкилтиогруппы.

R — э амеще нный или не з амеще нный

2 алифатический остаток; или К1 и Р2 — вместе означают двухвалентный алифатический остаток, R — алифатический или циклоали5 фатический остаток;

К вЂ” водород, низший алкил, низший алкинил и другие, заключающийся во взаимодействии соединения общей формулы где R R u R имеют .указанные эначе2 4 ния, с соединением общей формулы

Š— СН вЂ” СНХ вЂ” CH - NH — R

2 2 )я где R имеет укаэанные значения, Х - оксигруппа, Z †реакционноспособная этерифицнрованная в сложный эфир оксигруппа или Х и 2 образуют эпоксигруппу.

Процесс проводят как в присутствии, так и в отсутствие растворителя, в присутствии основного агента прн пониженной, нормальнои или повышенной температуре (1 J .

Известны производные феноксиаминопропанола, например фумарат-1-изопропиламино-3-(p-метоксиметоксифенок-. си)-2-пропанола, и другие, которые являются структурными аналогами соединений общей формулы 1 и обладают антагонистическим действием на / -адреноцепторы j2) .

Gg>saxo указанные соединения не обладают внутренней симпатомической

11э5154

1О

ОН

О- СН,— CH — CH,— NH R

20 (ЕТ) где К и R1 принимакт указанные значе ния, обрабатывают основным агентом, напри.мер гидридом натрия,с последующим взаимодействием с соединением общеи фор30 мулы

Rg

ЕЕЕ) Е СН2 Сир О Снг СН2 где R и R принимают указанные значения; 40

Z — низшая алкнлсульфонилоксильная илн арилсульфонилоксильная группа, и целевой продукт выделяют в свободном виде илн в аиде соли, нли в виде 45 оптически активных антиподов.

Взаимодействие производного фено" ла формулы II с основным агентом наиболее целесо образно о существлять в инертном органическом растворителе, таком как диметилформамид, дноксан, днметоксиэтан и тетрагидрофуран, причем наиболее предпочтительно применять диметилформамид. Производные фенола формулы II с основным агентом получают из соответствующего фенола н основного агента, гидрида щелочного металла илн амида щелочного металактивностью (ЕЛА), т.е./3 -агонизмом.

Целью изобретения является разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих биологической активностью, 5 и проявляющих антагонистическое действие на Р -адренорецепторы и внутреннюю симпатомиметическую активность.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения замешенных производных феноксиаминопропанола общей формулы 1, заключающимся в том, что производные фенола общей формулы ла, в особенности гидрпда натрия.

Процесс осуществляют при повьш еннай о температуре, предпочтительно при бд С.

Получе нные рацемические соединения могут быть разделены на оптические антиподы, например, фракционной кристаллизацией солей, полученных с оптически активными кислотами. Кроме того, применяемый в качестве исходного материала фенол общей формулы II также может находиться в оптически активной форме, причем в этом случае получают оптически активное соединение общей формулы Е.

Соединения общей формулы I могут быть переведены в результате обработки соответствующими приемлемыми с. фармацевтической точки зрения неорганическими кислотами (например, соляной, бромистоводородной, серной, фосфорной и т.п.) или приГодными в фармацевтическом отношении органическими кислотами (например, уксусной, винной, лимонной, фумаровой, малеиновой, яблочной, метансульфокислотой, паратолуолсульфокислотой и т.п.) в способные применяться для фармацевтических целей аддитивные соли с кислотами.

Используемь|е в качестве исходных веществ фенолы обшей формулы II являются известными соединениями или мо- . гут быть-получены по аналогии с из- . вестными соединениями известными способами.

Используемые в качестве исходных веществ соединения общей формул ХХХ принадлежат к соединениям известного класса и могут быть получены, напри- . мер, взаимодействием спирта общей формулы но — сн — сн, Н где R 2 и R принимают указанные э на» че ння, с хлоруксусной кислотой„в результате чего получают кислоту общей форму" лы

Cv) 1155154 где R и R принимают указанные значения.

Взаимодействие спирта общей форму;. лы IV с хлоруксусной кислотой может быть осуществлено в инертном органическом растворителе, таком как диметилформамид или диметилсульфоксид, в присутствии основания, содержащего щелочной металл (например, гидрида натрия), причем реакцию осуществляют при повышенной температуре (например, при 60-120 С) .

Непосредственно после этого полученную указанным способом кислоту общей формулы Ч носстанавлинают до спирта общей формулы

2 (VI) 20

НО СН2 СНГО СН2 СН2

rpe R u R принимают указанные значе ния .

Восстановление кислоты общей формулы V осуществляют литийалюминий. Hp, ридом в инертном растворителе, н качест не которого може т быть применен тетрагидрофуран, при комнаткой темЗО пературе.

Спирт общей формулы VI н результате сульфирования переводят в соединение общей формулы III путем взаимодействия с низшим алкилсульфо- или арилсульфогалогенидом (например, ме- тансульфохлоридом) н присутствии третичного органического основания, такого как триэтиламин или пиридин при комнатной температуре.

Пример 1. 4 5 г (20 ммоль)

1-изопропиламино-3-(4-оксифенокси)-2-пропанола н 20 мл диметилформамида обрабатывают 0,96 r (20 ммоль) гидрида натрия (50X-ная дисперсия н масле). Приготовленную смесь перемешива « ют 5 мин, затем добавляют 4,38 r (20 ммоль) 2-(2-фенилэтокси)-этилметансульфоната, и непосредственно после этого реакционную смесь нагревают в течение 0,5 ч при перемешивании

60 С. Затем смесь упаривают досуха, о и остаток обрабатывают 2 н. раствором гидроокиси натрия и хлористым метиленом. Органическую фазу отделяют, промывают.водой, сушат сернокислым натрием, фильтруют и затем упаривают.

Остаток растворяют в 20 мл этилового спирта, насыщают приготовленный раствор хлористым водородом и упаринают досуха. После иерекристаллизации кристаллического остатка из иэопропа.нола получают 4,2 г (517 теорет,) гидрохлорида 1-изопропиламино-3-(4-(2-фенэтилоксиэтокси)-фенокси|-2-пропанола с т.пл. 105-107 С. о

Используемый н качестне исходного материала 2-(2-фенилэтокси) †этилметансульфонат получают следующим образом. а) 6, 1 r (50 ммоль) фенилэтилоного спирта н 100 мл диметилформаыща обрабатывают 4,8 г (100 ммоль) гидрида натрия (50i-ная дисперсия н масле) . Смесь перемешивают н течение о

10 мин ири 60 С, смешивают с 4,73 г (50 ммоль) хлоруксусной кислоты, и реакционную массу нагревают при пере= мешинании и течение 0,5 ч при 60 С, Затем массу упаринают досуха, после чего остаток обрабатывают водой и диэтилоным эфиром. Водную фазу подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 1 и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу промывают водой, сушат сернокислым натрием фильтруют пос ле чего раствор уп, рынают досуха.

После перекристаллизации остатка из смеси этилового эфира уксусной кислоты и гексана получают 7,65 г (85Е)

2-фенилэтоксиуксусной кислоты с т.пл. 46-48 С. б) Продукт, полученный в а), растворяют н 50 мл тетрагидрофурана. Через 10 мин приготовленный раствор прибавляют ио каплям к перемешинаемой и охлажденной на бане со льдом суспензии 1,62 r (42,5 ммоль) литийалюминийгидрида н 50 мл тетрагидрофурана, и получе иную с мес ь перемешивают в течение 0,5 ч при комнатной температуре. Избыточное количество литийалюминийгидрида разрушают прибавлением 1,6 мл воды, 1,6 мл 157-ного водного раствора гидроокиси натрия и

5 мл воды. Неорганическое твердое вещество отфильтровывают и тщательно промывают диэтиловым эфиром. В ре зультате упаривания фильт,>ата получают 6, 50 г (92Z) 2-(2-фенилэтокси)-

-этанола в виде маслообразного вещества, которое по данным хроматографии янляется однородным. Полученный продукт может быть подвергнут очистке посредством перегонки при пони1 55154 женном давлении. Т. пл. 140- 142 Ñ/ — 3 — (4-оксифенокси) -2-прапанола и

/15 мм рт.ст. 1,94 г 2-(2-(4-метилфенил)-этокси)- в) Продукт, полученный в б) раст — -этилметансульфоната получают 1 6 э воряют в 100 мл пиридина. Приготов- (5PX) гидрохлорида 1-(4- (2-(4-метилленный раствор обрабатывают 4,48 мл 5 февэтилокси)-этокси) -фенокси)-3-изопиридина. (39 ммоль) мета нсульфонил- пропиламино-2-пропанола с т. пл. 104хлорида и реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 ч при комнатной температуре. Непосредственно после метансульфонат получают с е болучают следующим oáэтого реакционную смесь упаривают, 1О разом. и полученный остаток обрабатывают этиловым эфиром уксусной кислоты и этилового спирта вводят во вэаимо2 н. Раствором соляной кислоты. Орга- действие с 4,73 r (50 ммоль) хлорническую фазу промывают водой, сушат уксусной кислоты. В Результате полунад сернокислым натрием, фильтруют, 15 чают 8, 1 r (84X) 2-(4-метилфенил)после чего фильтрат упаривают. B ре- -этоксиуксусной кислоты с. т.пл. 65эультате получают 8,1 r (85X) 2-(2- 67 С (из метилциклогексана).

-фенилэтокси)-2-этилметансульфоната б) Полученный продукт восстанавлив виде маслообраз ного вещества, ко- вают литийалюминийгидридом. В результорое по данным хроматографии являет 20 тате получают 6,6 г (883) 2-(2-(4-меся однородным. тилфенил)-этокси|-этавола в виде масПример 2, По аналогии с при- лообраэного вещества, котоРое по данмером 1 иэ 1,69 г 1-изопропиламино— ным хроматографии. является однород-3-(4-оксифенокси)-2-пропанола и ным °

1,97 г 2-(2-(4-фторфенил)-этокси) - ° в) Последний сульфируют метансуль-этилметансульфоната получают 1,6 r Фонилхлоридом. В результате получают (5pX) гидрохлорида — (4» (2-(4-фтор-, г (83Ж) 2- 2-(4-метилфенил)-эток7 8 фенэтилокси)этокси)фенокси -3-иэопро- oи) этилметансульфоната в виде маслопиламино-2-пропанола с т.пл, 88-92 0 о .Разного вещества, которое но данным (из изопропилового спирта) ° 30 хроматографии является . однородным

2-t -(4-Фторфенил)-этокси)этилме- Пример 4 По аналогии с притансульфонат получают по следующей мером 1 из 69 г !в г -изопропиламинометодике. -3-(4-окснфенокси)-2-пропанола и а) По аналогии с примером 1а под- 2,16 г 2-(2-(4- ф — -(- метилтиофенил)-этоквергают взаимодействию 7,0 г сиэтилмет ьф сиэтилметансульфоната получают 1,40 г (50 ммоль) 4-фтоРфенэтилового спиРта (4 17) гидрохлорида 1-f4- (-(4 мет с 4,73 г (50 ммоль) хлоруксусной кис- тиофенэтилокси)-этокси1-фенокси1лоты. В результате получают 7,8 r -изопропил-амино-2— мино- -пропанола с (79X) 2-(4-фторфенил)-этоксиуксусной т.пл. 98-101 С (из этил

0 из этилового эфира кислоты с т.пл.82-85 С (из метилцик- О уксусной кислоты). логексана). 2- 2-(4-Метилтиофенил) -этокси)б) Полученный в а) продукт по ана -этилметансульф

-этилметансульфонат получают по слелогии с примером 1б восстанавливают литийалюиинийгидридом. В РезУльтате а) 6,27 г (37 ммоль) 4-метилтиополучают 6,6 г (91X) 2-(2-(4-фторфе- " фенэтилового спирта обрабатывают в мил)) -зтоксиэтанола в виде маслооб- 100 мл диметилсульф 3 58 разного вещества, которое по данным (74 ммоль) гидрида гидрида натрия (50Х-ная хроматографии является однородным. дисперсия в масл ) П масле . Риготовленную в) По аналогии с примером 1в ма- смесь перемешивают 10 мнн при 60 С, териал, полученный .в пункте б), суль- затем смешивают е 3 53 (37 ) фируют метансульфонилхлоридом. B pe- хлоруксусной кисл оруксусной кислоты и непосредствензультате получают 8,2 r (87X) 2-(2но после этого дополнительно нагре-(4-фторфенил)-.этокси)-этнлметансуль- вают при перемеип ают при перемешивании 3 ч при 80 С.

О фоната в виде маслообразного вещест." Затем реакционну тем реакционную смесь охлаждают, ва, которое по данныи хроматографии >> выливают в воду и

ыливают в воду и промывают этиловым является однородным. эфиром уксус нои кислоты. Водную фазу

Пример 3. По аналогии с при- лодкисляют концентрированной соляной. мером 1 из 1,69 г 1-изонропиламино- кислотой до Й 1 кислотой до рН и зкстрагируют эти1155154

10 ловым эфиром уксусной кислоты. 0рга- ническую фазу отделяют, промывают, тщательно водой, сушат сернокислым натрием, фильтруют и упаривают досуха. Полученный остаток перекристалли- .g зовывают из смеси топуола и гексана, в результате чего получают 3,89 г (46X) 2-(4-метилтиофенил)-этоксиуксусной кислоты с т.пл. 58-60 С. Далее продукт восстанавливают литийялю- 10 минийгидридом. В результате получают

1,97 r (547) 2-t2-(4-метилтиофенил)-этокси1 -этанола. в виде маслообразного вещества, которое по данным хроматографии является однородным. Его t5 сульфируют метансульфанилхлоридом. В результате получают 2,4 1 r (9О7) 2— (2-(4-метилтиофенил)-этокси)-этил-метансульфоната в виде маслообразного вещества, которое по данным хро- 3) матографии является однородным.

Пример 5. По аналогии с примером 1, но при использовании 1-трет-бутиламино-3-(4-оксифенокси)-2-пропанола вместо 1-изопропиламино-3-(425

-оксифенокси)-2-пропанола, получают гидрохлорид 1-трет,-бутиламино-3- р4-(2-фенэтилоксиэтокси)-фенокси)-2. -пропанола с т.пл. 87-88 С (из смеси о этилового спирта и днэтилового эфира).

Пример 6. Аналогично иэ

2,25 r 1-изопропиламино-3-(4-оксифенокси)-2-пропанола и 2,74 г 2- f2-(4-метоксифенил)-этокси) -зтилметансуль-З фоната получают 3,4 r (77X) гидрохлорида 1-14-(2-(4-метоксифенэтилокси)-этокси)-фенокси -3-изопропиламино-2-пропанола с т.пл. 99-101 С (из изопронилового спирта). 40

Используемый в качестве исходного материала 2- j2-(4-метоксифенил) -этокси)-этилметансульфонат получают следующим образом. а) 6,08 г 4-метоксифенэтилового спирта вводят во взаимодействие с

3,8 r хлоруксусной кислоты. В результате получают 6,64 г (797) 2-(4-метоксифенил)-этоксиуксусной кислоты с т.пл .82-840С (из толуола). S0

2-(4-Иетоксифенил)-этоксиуксусную кислоту, полученную в пункте а), вос станавливают литийалюминийгидридом.

В результате получают 5,4 r (967)

2-(2-(4-метоксифенил)-этокси)-этано- 55 ла в виде маслообразного вещества, которое по данным хроматографии является однородным.

Далее 2- (2-(4-метоксифенил) -этокси) -этанол сульфируют метансульфонилхлоридом. В результате получают

8,05 г (1007) 2-(2-(4-метоксифенил)-этокси) -этилметансульфоната в виде маслообразного вещества, которое по данным хроматографии является однородным.

Пример 7. По аналогии с примером 1 из 1,08 г 1-изопропиламино-3-(4-оксифенокси)-2-пропанола и

1,42 г 2-(2-(4-хлорфенил)-этокси1—

-этилметансульфоната получают 1,3 r (577.) гидрохлорида 1-(4- j2-(хлорфенэтилокси)-этокси1-фенокси) -3-изопропиламино-2-пропанола с т.пл. 99-101 С (из этилового эфира уксусной кислоты).

"-(2-(4-Хлорфенил)-этокси) -этилме— тансульфонат получают следующим образом.

3,15 г 4-хлорфенэтилового спирта вводят во взаимодействие с 2,2 г хлоруксусной кислоты. В результате получают 4,55 r (91X) 2-(4-хлорфенил)—

-этоксиуксусной кислоты с т.пл.7577 С (из смеси этилового эфира уксусной кислоты и гексана).

2-(4-Хлорфенил)-этоксиуксусную кислоту восстанавл:,вают литийалюминийгидридом. В результате получают

1,6 г (437) 2-12-(4-хлорфенил)-этокси) -этанола в виде маслообразного вещества, которое по данным хроматографии является однородным.

2- (2-(4-Хлорфенил)-этокси) -этанол сульфируют метансульфонилхлоридом.

В результате получают 1,5 r (927) 2-(2-(4-хлорфенил)-этокси)-этилметансульфоната в виде маслообразного вещества, которое по данным хроматографии является однородным, Пример 8. По аналогии с примером I из 2,52 г 1-изопропиламино-3-(4-оксифеноксн)-2-пропанола и

3,12 r 2-(2-(2,4-дифторфенил)-этокси)-этилметансульфоната получают 2 3 г

9 (46X) гидрохлорида 1-(4- (2-(2,4-дифторфе нэтилокси) -этокси) фенокс и )-3-изопропиламино-2-пропанола с т. пл.690 г

72 С азиз смеси изопропилового спирта и диэтилового эфира).

2-j2-(2,4-Дифторфенил)-этокси)-

-этилметансульфонат получают следующим образом. а) Раствор 25,7 r (124 ммоль) 2,4-

-дифторбензилбромида в 100 мл тетрагидрофурана прибавляют по каплям к

ff55f54

12 перемешиваемой суспенэии 3,0 (124 ммоль) магниевой стружки, нахо- дящейся в 30 мл тетрагидрофурана, в течение 0,5 ч. После завершения прибавления реакционную массу дополнительно перемешивают 10 мин и непосредственно после этого обрабатывают в течение 1 ч газообразной двуокисью углерода. После этого реакционную массу упаривают досуха, и остаток 1О распределяют между диэтиловым эфиром и разбавленной соляной кислотой. Фазу диэтилового эфира отделяют и встряхивают с 2 н.раствором гидроокиси натрия. Щелочной экстракт подкисляют кон- 15 центрированной соляной кислоч ой и встряхивают с диэтиловым эфиром. В результате получают 5, 1 г (24%) неочищенной 2,4-дифторфенилуксусной кислоты, которую без дополнительной 20 очистки растворяют в 25 мл тетрагидро. фураиа. Этот раствор прибавляют по каплям к перемешиваемой суспензии

2,0 г литийалюмииийгидрида в 100 мл тетрагидрофурана. После завершения 25 прибавления реакционную смесь дополнительно перемешивают 1 ч, и непосредственно после этого разрушают избыточное количество литийалюминийгидрида прибавлением по каплям 2 мл во- щб ды в 20 мл тетрагидрофурана с последующим прибавлением 2 мл 15%-ного раствора гидроокиси натрия и 6 мл воды.. Суспензию фильтруют с использованием вспомогательного фильтра и с тщательной последующей промывкой диэтиловым эфиром. Объединенные фильтраты упаривают досуха. Остаток растворяют в хлористом метилене, сушат сернокислым натрием, фильтруют и 4 упаривают. В результате получают

3,95 r (84%) 2,4-дифторфенэтилового спирта в виде маслообразного вещества, которое по данным хроматографии является однородным. 45 б) По аналогии с примером 1а, но при нагревании реакционной смеси при

120 С в течение 1 .ч, 3,63 r (23 ммоль) о

2,4-дифторфенэтилового спирта вводят во взаимодействие с 2 17 г (23 ммоль > хлоруксус ной кислоты) . В результате получают 2,7 г (54%) 2-(2,4-дифторфенил)-этоксиуксусной кислоты в виде

Маслообразного вещества, которое по данным хроматографии является однородным. в) По аналогии с примером 1б 2-(2,4-дифторфенил)-этоксиуксусную кислоту, пол у че нную в пункте (f ), восстанавливают литийалюминийгпдридом. В результате получают 2,31 г (93%) 2- (2-(2,4-днфторфенил)-этоксиj—

-этанола н виде маслообраэного вещества, которое по данным хроматографии является однородным. г) Получаемый в соответствии с в) 2- 2-(2,4-дифторфенил) -этокси) — .

-этанол, растворяют в 40 мл хлористого метилена, содержащего 1,13 г триэтиламина. Полученный раствор обрабатывают. 1,28 г метансупьфонилхлорида, смесь перемешивают 15 мин н затем тщательно промывают водой. Ор, ганическую фазу отделяют, сушат сернокислым натрием, фильтруют и упаривают. В результате получают 3,12 г (100%) 2- (2-(2,4-дифторфенил)-этокси)-этилметансульфоната в виде маслообразного вещества, которое по данным хроматографии является однородным.

Пример 9. Аналогично получают следукщие соединения.

Гидрохлорид 1-(2-хлор-4- (2-(фенэтилокси)-этокси)-фенокси -3-изопропиламино-2-пропанола с т.пл. 82-84 С (из изопропанола), гидрохлорид 1-j2 метил-4-(2-(фенэтилокси)-этокси)-фенокси -3-изопропиламино-2-пропанола с т.пл. 85-87 С (из изопропанола), 1о

-12-фтор-4-(2-(4-фторфенэтилокси)-этокси)-фенокси(-3-изопропиламино-2-пропаиол-ff-толуолсульфонат с т.пл. 77-80 С (из изопропанола) и о гидрохлорид 1- (3-фтор-4- j2-(4-фторфе нэтилокс и) -это кси) -фе нокс и1-3-из о" пропиламино-2-пропанола с т. пл. 7476 С (из изопропанола) .

Пример 10. 5,32 г рацемического f-(4- (2-(4-фторфенэтилокси)—

-этокси)-фенокси3-3-изопропнламино-2-пропанола и 5,25 r (+)-ди-0,0 -n-толуоил-0-винной кислоты растворяют в

50 мл кипящего ацетона. Раствор охлаждают 18 ч при 0 С. Выпавшие крисО таллы отфильтровывают, промывакп холодным ацетоном и затем дважды перекристаллизовывают из ацетона, получая

3,38 r (-)-t-(4- j2-(4-фторфенэтилокси)-этокси)-фенокси)-3-изопропиламино-2-пронанол (+)-ди-0,0 -и-толуоил-0-гидротартрата с т.пл. 146-147 С г о о о

1 р ) =-+65,5 +0,5 (с=1% в метаноле).

Для выделения свободного энантиомерного основания приведенную соль распределяют между толуалом и избыт11551

13 ком 15Х-ного раствора карбоната натрия. Водную фазу подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацета roM, из которого регенерируют (+)-ди-0,0 — — 5

-толуоил-D-винную кислоту. Толуольную фазу, сушат сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Остаток растворяют в 20 мп этанола, насыщенного хлористым водородом, остаток упаривают досуха. Кристаллический остаток перекристаллизовывают из этилацетата, получая 1,5 1 г чистого (-)-1-14-(2-(4-фторфенэтилокси)-этокси)-фенокси -3-изопропиламино-2-пропанолгидрохло- 15 рида с т.пл. 78,-5-80 С,(о ) =-16,5+

+0,5 (с=1Х в метаноле) . о .Пример 11. 1,69 r (7,5 ммоль)

1- изопропиламино-3-(4-оксифенокси)20

-2-пропанола в 10 мл диметилформамида обрабатывают О, 36 г /7, 5 ммоль)

50Х-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле. Смесь .затем перемешивают 5 мин. Затем добавляют 1 97 г (7,5 ммоль) 2-(2-(4-.фторфенил)-этокси)-этилметансульфоната, и смесь поло часа нагревают при 60 С с перемешиванием. После этого смесь упаривают досуха, остаток распределяют между

2н.раствором гидроокиси натрия и дихлорметаном. Органическую фазу отделяют, тщательно промывают водой, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из изопропанола, получая 1,46 г З5 (50X) 1-(4-(2-(4-фторфенэтилокси)—

-этокси)-фенокси -3-изопропиламино-2-пропанола т.пл. 68-70 С.

Вычислено, Х: С 67,50; Н 7,?2, N 3 58. 40

C12H 1oN0 F °

Найдено, Х: С 67,64; Н 7,63;

N 3,56.

2- (2-(4-Фторфенэтил) -этокси) -этилметансульфонат, используемый в качест".

45 ве исходного продукта, получают аналогично примеру 2.

Предлагаемые эамещенные производные феноксиаминопропанолаобщей форму-50 лы I обладают кардиоселективнымн,блокирующими 3-адреналинрецепторы свой- ствами и, поэтому могут быть применены при лечении или профилактике таких сердечных заболеваний, как

Angina pectoris и нарушения сердечного. ритма. Они также могут находить применение в качестве противогиперто54

J4 нических биологически активных веществ.

Биологическую активность изучают по известной методике.

Испытание антагонистического действия на P -адренорецепторы на крысах.

Крыс анестезируют пентабарбитоном и билатерально ваготомируют. Кровяное давление измеряют с помощью катетера, вставленного в сонную артерию, частоту сердечных сокращений — с помощью кардиотахометра, приводимого в действие импульсом кровяного давления.

Испытуемые соединения вводят внутривенно через катетер, вставленный в бедренную вену. Антагонистическое действие на 3 -адренорецепторы измеряют, исходя из процента сокращений вызванной изопреналином тахикардии и сосудорасширякщей реакции. Определяют дозы соединения (в интервале

95 ), вызывакхцие 50Х-ное сокращение реакции на изопреналин.

Испытание агонистического действия на Р-адренорецепторы на крысах.

Крыс, предварительно обработанных резерпином для истощения эндогенных катехоламинов, анестезируют пентобарбитоном. Кровяное давление измеряют с помощью катетера, вставленного в сонную артерию, а частоту сердечных сокращений — с помощью кардиотахометра, приводимого в действие импульсом кровяного давления.

Каждую дозу отдельных испытуемых соединений вводят внутривенно 4-5 крысам. Регистрируют максимальное изменение частоты сердечных сокращений.

Определяют дозы соединений (в интервале 95X), вызывающие повышение частоты сердечных сокращений до 30 сердцебиений/мин.

Испытание на агонистическое и антагонистическое действия на / -адренорецепторы на анестезированных кошках.

Кошек, предварительно обработанных резерпином в целях истощения эндогенных катехоламинов анестезируют й-хлоралозом и билатерально ватогоми-. руют. Кровяное давление измеряют с помощью датчика давления с микрокончиком, вставленного в сонную артерию, а частоту сердечных сокращений — с помощью кардиотахометра, приводимого в действие импульсом кровяного давления. Одну заднюю конечность подвергают автоперфузии с регистрированием давления последней. Агонистическое!

I 1551 действие на /3-адренорецепторы измеря- ют как повышение частоты сердечных сокращений и/или сокращение давления перфузии, Антагонистическое действие на fJ-адренорецепторы измеряют как 5 антагонизм между вызванной изопреналином тахикардией и сокращением давления перфузии задних конечностей .

Испытание на антагонистическое действие на Р --адренорецепторы на бодрствукицих кошках.

Сначала кошкам, находящимся под наркозом, .:имплантируют один катетер в сонную артерию кончиком, находящим. †.15 ся в аорте, а второй — в яремную вену. Через неделю после имплантации кошек помещают в отдельные клетки и измеряют кровяное давление и частоту сердечных сокращений с помощью артериального катетера. Регистрируют контрольные реакции на изопреналин, введенный через венозный катетер, и вводят испытуемое вещество оральным путем. Антагонистическое действие на.

Р -адренорецепторы измеряют как сокращение вызванной изопреналином тахикардии и как сосудорасширяющее действие, зарегистрированное в пределах 24 ч после введения испытуемого

ЗО соединения.

Изучают следующие соединения:

1-Изопропиламино-3-(4-(2-фенэтилоксиэтокси)-фенокси) - 2-пропанол НС I (соединение А), 1-(4- 2-(4-Фторфенэтилокси).-этокси)-фенокси! -3-изопропиламино-2-пропанол НС (соединение В); S-энантиомер (В-2); фумарат-S-энантиомер (В-1)

1-(4-(2-(4-Метилфенэтилоксч)-эток40 си| фенокси -3-изопропиламино-2-пронанол НС! (соединение С), 1-14- (2-(4-Метилтиофенэтилокси)- — этох с и) -фе нокс и ) -3-из опропиламино-2-пропанол HC I (соединение D);

1-трет. -Бутиламино-3-(4- (2-фенэтилоксиэтокси)-фенокси1-2-пропанол

HC I (cc единение Е);

f — (2-Хлор-4- (2- (фе нэтилокси) -этокс H j -фе нокси -3-изопропиламино-2-пропанол HCI (соединение F);

1-12-Метил-4- j2- (фенэтилокси)-эток-

cH) -фе нокси -3-из опропиламино-2-пропанол НС I (соединение С);

1-j4- "2-(4-Метоксифенэтилокси)-этоксн)-Фенокси -3-изопропиламино-2

-лропанол НС I (соединение Н);

1 — (4- (2-(4-Хлорфенэтилокси)-этокcHj -фенокси -3-изопропиламино-2-пропанол HCI (соединение l);

1 — (2-Фтор-4-(2-(4-фторфенэтилокcHj-этокси)фенокси -3-изопропиламино-2-пропанол НС (соединение 3).;

l-13-Фтор-4- (2-(4-фторфенэтилокси)

-этокси)-фенокси -3-изопропиламино-2-пропанол НС! (соединение.К)р"

1-(2-Фтор-4- 2-(2,4-дифторфенэтипокси)-этоксн1-фенокси -3-изопропнламино-2-пронанол НС I (соединение L) °

Известные соединения, аналогичные приведенным но структуре:

Хлоргидрат 1-изопропиламино-3-(;P-метоксиэтоксифенокси)-пропанола-2 (соединение 0) (3), Фумарат 1-изопропиламино-3-(P -ме-» токсиметоксифенокси)-2-пропанола (соединение Р) 1?) р

Фумарат f-трет.-бутиламино-3-(o—

-бензилоксиметоксифенокси)-2-пропанола (соединение g) 4) .

В табл.1 приведены сравнительные данные биологической активности предлагаемых и известных соединений.

1155154

Таблица 1

Антагонистическое действие на

/3 -адренорецептор

Бодрствующая кошка

Испытуемое соедине ние,-селект.

Р>5000

1000

17

2100

37 бб

979

834

344

627

>3000

/3 -селект.

1 72000 10-30

1 «2000,30

1 «20000 10-30

1000 SLACT

26 т

+ 300

160

1t75

Неселект.

f000 INACT

Этенолол 91

> 3000

/3 -селект., 10

В-2

П р и и е ч а н и е. Соединения А-L являются предлагаемыми, а соединения

О(- иззестнййй, ISA - внутренняя симпатонииетическая активность..

ЭД мкг/кг (внутривенно) >2000

«2000

>2000

>2000

«2000

>2000

P .>2000 2000

Ч >100 >100

4 >2000

37,7 оооо

ЗД на кошках

ВИ<Г1кГ (ВВУтРи ненно) ISA P -агониям ЭД%0 крысах, мкг/кг (внутривенно) 1155154

-сеи иэИспьп уемое с оеди не ние

>333

>666

124

>30

>12

»3,5

>5,8

>3,2

>100-300

-.10 С д, . W00-300

> 2000 7 2000 7000

7,6

В табл.2 дано соотношение лективности для предлагаемых вестных соединений.

Таблица 25

Соотношение j3q -селек iso Р* тиннссти нтй0 Гтт !О

На крысах На кошках

Замещенные производные феноксиамиЙОпропанола в качестве лекарственных средств могут быть применены в форме фармацевтических препаратов, содержащих эти производные в комбинации с пригодными для фармацевтических целей веществами-носителями. Этими веществами-носителями могут быть инертюю органические или неорганические материалы, которые пригодны для внут- реннего введения (например, через рот) или для парентерального применения, например вода, желатина, лакто- . эа, крахмал, стеарат магния, тальк, гуммиарабик, полиалкиленгликоли, растительные масла, вазелин и тому подобные вещества ° Фармацевтические препараты могут быть изготовлены в виде твердых цозированных форм (например, в виде таблеток, драже, суппорэиториев или капсул} или в виде жидких дозированных форм (например, в виде растворов, суспензий или эмульсий).

Фармацевтические препараты могут быть подвергнуты обычной в фармацевтической практике последующей обработке, например, стерилизации. Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать обычные вспомогательные вещества, например, консервирующее средство, стабилизатор, эмульгатор., ароматические вещества, смачивателв, соли, вводимые с целью изменения осмотического давления, буферные вещества.

Предлагаемые эамещенные производные феноксиаминопропанола могут назначаться взрослым пациентом в суточных дозах приблизительно от 1 до

10 мг/кг или в виде несколькох доэ.

Данные, приведенные в. таблицах поЭ казырают, что предлагаемые соединения, и частности соединения А-I,, оказывают смешанное действие на/3 -адренорецепторы. Таким образом, они проявляют антагонизм на Д -адренорецепторы, т.е. оказываются кардиоселективными (Д,-селективными), а также внутреннюю симпатомиметическую активность (ISA), т.е. / -агониэм.

Иэ таблиц видно, что известное соединение 0 является неселективным антагонистом относительно Р -адренорецепторов на кошках, известное соединение P проявляет внутреннюю симпатомиметическую активность и не проявляет антагонизма íà Pt -адренорецепторы, а известное соединение g является антагонистом на /3-адренорецепторы и не проявляет внутренней симпатомиметической активности (ISA).

Предлагаемые соединения (А-L) .про" являют и антагонистическое действие на /3 -адренорецепторы, и,внутреннюю симпатомиметическую активность. Подобное сочетание свойств не наблюдается ни у одного иэ известных соеди21 1155154 22 нений. Внутренняя симпатомиметическая виям и делает их более выгодными при активность соединений уменьшает их,. лечении ствнокардии, аритмии сердца и побочное действие в клинических усло- гинертензин.

Составитель Н.Анищенко

Редактор И.Егорова Техред А.Кикемезей . Корректор И.Деичик

Заказ 2743/46 Тираж 384 Подннсное

ВЯИИПИ Государственного коьеюета СССР но делам изобретений н открытий

113035, Иосква, Ж-35, Рауиская наб., д..4/5

Филиал ÈÍÈ "Патент", г.Ужгород, ул.Проектная, 4