Способ получения производных аминопропанола или их солей

О П И С А Н И Е 860

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советскик

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 15.0580 (21) 2784303/

/2921298 (23) Приоритет 29.0679 (32) 30. 06. 78 (я)м. к.з

С 07 С 93/06

A 61 К 31/13

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (33) Швеция (31) 7807408-5

Опубликовано 300881. Бюллетень Мо 32 (53) УДК 547.435.07 (088. 8) Дата опубликования описания 30. 08. 81

Иностранцы

Юджин Виллиам Бирнес (США),,; ..

Густав Бенни Роджер Самуэльссон и Аксель Карл Гуннар Айберг (Шве (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"АБ Хессле" (Швеция) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗ ВОДНЬБ АМИНОПРОПАНОЛА

ИЛИ ИХ СОЛЕИ их солей, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

5 Указанная цель достигается основанным на известной реакции настоящим способом получения соединения формулы

)о / "+

0СН СНОНСН КН СН (СН )п 0

2 5

Π— СН -СН-СН2- На1

/, Z

СНЗ 0

СН30 и 1

Известные соединения проявляют -блокирующую активность.

Цель изобретения — получение новых производных аминопропанола или 30

Изобретение относится к способу получения новых производных аминопропанола или их солей, обладающих

J-блокирующей активностью.

Известен способ 11 ) получения производных аминопропанола общей формулы

ОН ОСН, / .

-CH -СН-СН -NH-CH -СН 0СИ3

z. 2 2 2

z где Z — алкил, хлор, цианогруппа, гидроксиметил, ацетил или о-аллил, взаимодействием соединения формулы с 3 т 4-диметоксифенэтиламином где R — алкоксиалкил с числом

4 атомов углерода 2-4, оксиалкил с числом атомов углерода 1-4 и алкил с числом атомов углерода 1--4;

R z — г ало ид, водород;

R> - водород, алкил с числом атомов углерода 1-4;

Й4 и R< одинаковы или различны и озйачают водород, алкоксил с числом атомов углерода 1-4, алкил с числом атомов углерода 1-4,алкоксиалкил с числом атомов углерода

2-4, цианогруппу, гидроксил;

n - целое число 0-3

860692 или их солей, который заключается в том, что соединение формулы

) 3

ОСН,СНОНСНРН-СН-(СН,)„- Z в где й,!, К2, R и и имеют вышеуказанные значения, а 2 означает реакционноспособную, этерифицированную в сложный эфир гидроксильную группу, подвергают взаимодействию с соединением общЕй формулы!

Н где R4 и Ry имеют вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

При применении реакционно-способного сложного эфира в качестве исходного соединения реакцию предпочтительно проводят в присутствии основного агента и/или избыточного амина. Подходящими основными агентами являются, например, гидроокиси щелочных металлов (гидроокиси натрия или калия), карбонаты щелочных металлов (карбонат калия} и алкоголяты щелочных металлов (метилат натрия, этилат. калия, трет.-бутилат калия). Реакцию проводят в автоклаве при 80-100 С в среде алканола,соо держащего 1-3 атома углерода.

Пример, 2,4 r натрия растворяют в 100 мп этанола, после чего последовательно добавляют 9,4 г фенола и 28,7 г 1-(2-хлорэтиламина)-3-(4-(2-метоксиэтил)фенокси)-пропанола-2. Смесь нагревают в автоклаве на кипящей водяной бане в течение

10 ч. Затем фильтруют и фильтрат упаривают досуха. Остаток обрабатывают 2 н. HCC при комнатной температуре в течение одного часа, экстрагируют простым эфиром, водную фазу подщелачивают аммиаком и экстрагируют простым эфиром. Эфирную фазу сушат над сульфатом магния и получаемый 3-(2-фенэтиламино)-1-(4-(2-метоксиэтил)-фенокси)-пропанол-2 переводят в гидрохлорид. Выход 12,9 г (34% теории);т.пл. 162 С (НС!).

Аналогично получают 1.3-(2-метил -"2)-4-оксифенил-(этиламино)-1-(4)-2-метоксиэтил-(2-бромфенокси)-пропанол-2> т.пл. 159 С (HCL), выход

40,8% теории;

II. 3-(1-метил-2)-4-оксифенил-(этиламино)-1-(4)-2-метоксиэтил.-(2-хлорфенокси)-пропанол-2, т.пл. 150 С (HC!), выход 44% теории; !!!. 3-фенилметиламино-1-(4-метоксиметилфенокси)-проианол-2, т.пл. 170,5-171,5 Cg

IY 3-(2-фенэтил мино)-1-(4-метоксиметилфенокси)-пропанол-2, т. пл. 169-169,5 С (НС );

V. 3- (4 фенилбутиламино) -1- (4—

-метоксиметилфенокси)-пропанол-2, т.пл. 154-155 С (HCI);

VI. 3-фенилметиламино-1-(4)-2-метоксиэтил-(фенокси)-пропанол-2, т.пл. 162,5-164 С (HC I );

V I 3- (3-фенилпропиламино) -1†(4)-2-метоксиэтил-(фенокси)-пропанол-2, т.пл. 156 С (HCI);

VIl-I. 3-(4-фенилбутиламино)-1†(4)-2-метоксиэтил -(фенокси}-пропа20 нол-2, т.пл. 143-143,5 С (НСI);

IХ, 3-(2)-3,4-диметоксифенилвЂ(этиламино)-1-(4)-2-метоксиэтилвЂ(фенокси)-пропанол-2,т.пл. 124 С (НС!);

X. 3-(2-феноксиэтиламино)-1 †(4)—

-2-метоксиэтил-(фенокси)-пропанол-2, т.пл. 83 С;

XI. 3-(4)-3,4-диметоксифенилвЂ(бутиламино)-1-(4)-2-метоксиэтилвЂ(фенокси)-пропанол-2, т.пл. 135 С;

Х!l. 1-(2)-фенилэтиламино-(3)—

-4-(3-метоксипропил)(фенокси)-2-пропанол, т.пл. 167,5-168,5 С;

ХI!I. 3-(2-фенилэтиламино)-1-(4)—

-2-метоксиэтил-(фенокси)-пропанол-2, т.пл. 174 (HCI);

X !V. 3-(2)-4-оксифенил-(этиламино)-1-(4)-2-метоксиэтил-(фенокси)-пропанол-2, т.пл. 160 С (НС!);

XV. 3-(2-фенэтиламино)-1-(4-2-метоксиэтил)-2-бромфенокси-пропанол-2, т.пл. 139 (тартрат).

Медико-биологические исследования показывают, что полученные предлагаемым способом производные аминопропанола представляют собой кардио,селективные антагонисты р -рецепторов, обладающие более высокой fb --блокирующей активностью по сравнению с известными. 0 Результаты исследований сведены в таблицу.

В качестве других известных аналогов исследуются алпренолол-1-изопропиламино-3-(2-аллилфенокси)-про анол-2; рактолол-1-изопропиламино-3-(4-ацетамидофенокси)-пропанол-2; метопролол-1-(изопропиламино-3)-4-(2-метоксиэтил(фенокси) -пропанол-2; 0-пропранолол-1-иэопрониламино-3-1-(нафтокси)-пропанол ) -2; лидокаин-диэтиламино-2,б-ксипидид

860692 .!-блокада действия изопреналина на частоту сердцебиений

ЕД,мг/кг о.

ПД „ I . мг/кг

Соединение

0,1 п 35

0,1

О, 0.5

0,05

" 35

0,3

100

0,3

4,7

5, 5, 2

0- Пропра нолол

Лидо каин

Пример

))10

4,8 40

) 50

1,05

12,8

Х I V

) 8,5

0,5

0,8 (100

5,9

50-100

0,8

) 8,5

15

>22

)) 10

32

VI !

VI 1 !

64 55

1,6

) 6,6

XI кил с числом атомов углерода от 1 до 4, 45 алкоксиалкил с числом атомов углерода от 2 до 4,иианогруппу, гидроксил, и - целое число 0-3 или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей аминопропанола общей формулы

R3

l Ry

ОСЫ,СНОНСНуа- СН-(СН,)„-О

Г R 5

50 формулы I I а

0eHRCHOHCH,ÌÍ CE-(сН )„- 3

55

R) где й., R >, R и и имеют вышеука:занные значения, а 2 означает реакционноспособную, этерифицированную

40 в сложный эфир гидроксильную группу, подвергают взаимодействию с соеди- . нением общей формулы III ю

В б5 — R$

Пропанол

Алпренолол

Практолол

Метопролол

Формула изобретения

1. Способ получения производных

R где R - алкоксиалкил с числом атомов углерода от 2 до 4, оксиалкил

1 с числом атомов углерода от 1 до 4 и алкил с числом атомов углерода от

1 до 4! и - галоид, водород;

R — водород, алкил с числом атомов углерода от 1 до 4;

R4!! R 5 одинаковы или различны и означают водород, алкоксил с числ<хм атомов углерода от 1 до 4, ал-блокада действия иэопреналина на нериодическое сопротивление,ЕД„. мг/кг

Стабилиэирующая мембрану активность

860692

Составитель Т. Чернобровова.

Техред И. Рейвес Коррек тор Н . Швыдк а я

Редактор Л. Филь

Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР ло делам изобретений и открытий

11303, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Эаказ 7595/32

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,4 где й» и R+ имеют вышеуказанные значения, с последукицим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при зкс гертиэе

1. Патент CtdA 9 3857891, кл. С 07 С 93/06,опублик. 1968.