Способ получения производных амино-пропанола или их солей (его варианты)

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

<о843733 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 290 79 (21) 2784303/23-04 (23) Приоритет - (32) 30. 06. 78 (31) 7807408 5 (ЗЗ) швеция

Опубликовано 3006.81. Бюллетень йо 24

Дата опубликования описания 3006Я1 (g ) g> 3

С 07 С 93/06//

A 61 Е 31/13

Государственный комитет

СССР но делам изобретений н открытий (53) УДК 547. 233.

07(088 8) (72) Авторы

Иностранцы (S4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

АМИНОПРОПАНОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (ЕГО ВАРИАНТЫ) 0ЕН,СКОНСН,МЯВ, ВЗ где R — алкил С,, ;

Нт — этинил;

R, и R> - водород, алкил или алкексил, взаимодействием соединения формулы

1LR

Oma-X )

В 3

В

ГДе Z-CH-он-, гРУппа или гРУппа

i /

-СНОН-СНаНав с амином формулы Н И-R„ где R имеет выще1 казанное значение где R - алкоксиалкил с числом ато мов углерода от 2 до 4, оксиалкил с числом атомов углерода от 1 до 4 и алкил с числом атомов углерода от 1 уо 4;

R - галоид, водород;

R> - водород, алкил с числом атомов углерода от 1 до 4, R и R5 - одинаковые или различ- 25 а ные и означают водород, алкоксил с числом атомов углерода от 1 до 4, алкил с числом атомов углерода от

1 до 4, алкоксиалкнл с числом атомов углерода от 2 до 4, цианогруппу, гидроксил, Изобретение относится к способу получения новых производных аминопропанола, обладающих р -адренерги ческой блокирующей активностью, более конкретно к способу получения производных аминопропан4ла общей фор.Мулы. осн,снонсн,нн- сн- (сн,) „-z

Х вЂ” кислород, метилен, n — целое число 0-3, причем, если Х - кислород, то и не означает 0 1».

Известны различные производными аминопропанолов, обладающие Ь -адренергической блокирующей активностью.

В частности известен способ получения производных пропаноламинов (2) формулы

843733,3

OCR CHL у 4 4

EZ где R, Н 1 - алкил, R — галоген взаимодействием фенола формулы с реакционноспособным эфиром; гидроксилэтиламина формулы

/в

HOCH CHP . р1

Цель изобретения — расширение ассортимента средств, воздействующи.. на живой организм.

Поставленная цель .достигается тем, что в способе получения производных аминопропанола или их солей формулы (1) соединения формулы

Х1 в / осн,снсн,z (zj

25 где R и R имеют вышеуказанное знаI чение, X — означает гидроксильную группу, à 2 - реакционноспособная, этерифицированная в сложный эфир группу, или Х и 2 вместе образуют эпоксигруппу, подвергают взаимодействию с амином формулы

30 з + 3S

R нр — сн-(сн,)„-х (ш) — S, где R R" R>, X и и имеют вышеуказанные значения.

Реакционноспособная этерифицированная.в сложный эфир гидроксильная группа представляет собой, в частности, гидроксильную группу, этерифицированную в сложный эфир сильной неорганической или органической кислотой, предпочтительно галоидводородной кислотой, например хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, а также серной кислотой или сильной органической сульфокислотой, например.,бензолсульфокислота, 4-бром-бензолсульфокислота; 4-толуолсульфокислота. Таким образом, R> предпочтительно означает хфор,, бром, йод.

Процесс проводят в известных условиях. При применении реакционноспособного сложного эфира в качестве исходного соединения процесс проводят в присутствии основного агента и/или избыточного амина. Подходящими основными агентами являются, например, гидроокиси щелочных металлов, например, гидроокиси натрия или

45

55

65 (1) или способ получения феноксиметиламинов, формулы калия, карбонаты щелочных металлов, (карбонат калия), и алкоголяты щелочных металлов (метилат натрия, этилат калия, трет.-бутилат калия) при температуре кипения реакционной смеси в среде алканола, содержащего 1-4 атома углерода.

При этом способ получения соединений формулы (1) заключается в том, что соединение общей формулы Ri

oCH>CHOHCZРН (р)

R где R и и имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где R>, R, R, Х, 2 и и имеют вышеуказанные значения с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Процесс проводят в известных условиях, предпочтительно в присутствии основного агента и/или избыточного амина. Подходящим основным агентом являются, например, алкоголяты щелочных металлов (алкоголят натрия или калия), и карбонаты щелочных металлов, например, карбонаты натрия и калия.

Процесс проводят при 100-130ОC в среде алканола, содержащего 1-3 атома углерода.

Пример 1. 11 5 r 1,2-эпокси-3- $4-(метоксиэтил)-фенокси) -IIpoпана смешивают с 6,,7 г 2-фенэтиламина и 50 мл изопропанола, раствор нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем раствор упаривают в вакууме. Получаемое основа-, ние растворяют в ацетоне и добавляют хлористоводородную кислоту в простом эфире. Гидрохлорид фильтруют и промывают ацетонитрилом. Получают

12,5 r (343 от теории) гидрохлорида

3-(3-фенэтиламино)-1-(4-(2-метоксиэтил)-фенокси) — пропанола-2 с т. пл. 1620С.

Пример 2. Повторяют пример 1 с той разницей, что в качестве реагентов применяют 1,2-эпокси-3-(4-(2-метоксиэтил)-фенокси) -пропан и,.2-(4-оксифенил)-этиламин. Получают 12,9 г (34% от теории) 3-(2-(4-оксифенил)-этиламино) -1- (4-(2-метоксиэтил)-фенокси1 -пропанола-2, т. пл. гидрохлорида равна 160ОС.

Пример 3. Повторяют пример

1 с той разницей, что в качестве реагентов применяют 1,2-эпокси-3-t4-(2-метоксиэтил)-2-бромфенокси —

-йропан и 2-фенэтиламин. Получают

3-(2-фенэтиламино)-1-(4-(2-метокси843733

4. 3-(2-фенэтиламино)-1-(4-(метоксиметил)-фенокси)-пропанол-2., т. пл. 169-169,5вС (HCI), выход

41% от теории.

5. 3-{4-фенилбутиламинО)-1- 4-(метоксиметил)-фенокси -пропанол-2, с т. пл. 154-1550С {НС Г), выход

41% от теории.

6. З-фенилметиламино.-1-(4-(2-метоксиэтил)-фенокси) -пропанол-2, с

162,5-164 С (НС 1), выход 48% от теории.

7. 3-(3-фенилпропиламино)-1-(4†(2-метоксиэтил)-фенокси)-пропанол-2, с т. пл. 1560C (HCI), выход

46% от теории.

8. 3-(4-фенилбутиламино)-1-(4-(2-метоксиэтил)-фенокси) -пропанол-2, с т. пл. 143 143 5 С (НСI), выход 39,5% от теории °

9. 3-(2-(3,4-диметоксифенил)этиламино)-1 †(4-(2-метоксиэтил)-фенокси)-пропанол-2, с т. пл. 124 С (НСI), выход 39,5% от теории.

10. 3-(2-феноксиэтиламино)-1-f4-(2-метоксиэтил)-фенокси)-пропанол-2, т. пл. 83ОС, выход 43,5% от теории.

11. 3-(4-{3,4-диметоксифенил)бутиламино) -1-(.4-(2-метоксиэтил)-фенокси -пропанол-2, т. пл. 135ОС, выход 38% от теории.

12. 1-(2-фенилэтиламино)-, 3-(4-(3-метоксипропил)-фенокси)-2-пропанол, т. пл. 167,5-168,5ОC выход

36% от теории.

13. 3-(2-фенэтиламино)-1-(4-(2-метоксиэтил)-фенокси) -пропанол-2, т. пл. 174 С (HCI), выход 42% от теории °

Биологическая активность новых соединений по сравнению с известными приведена в таблице.

ЗО

40 Ь,-блокада действи изойреналина на частоту сердцебиений, ЕД мг/кг

Исследуемые соединения

Лдбв

i.ч. мг/кг

Стабилизирующая мембрану активность

0,1

Пропанол

Алпренолол

Практолол

Метопролол

0-пропранолол

Лидокаин

Пример 1

Пример 2

Пример 3

0t1

0,05

0 05

100 0,3

70

0,3

4,7

1V 2

40

4,8

Ъ10

1,05 7 50

12,8

0,5

7 8,5 этил)-2-бромфенокси) -пропанола-2, т. пл. тартрата равна 139еС.

Пример 4. 10 r простого

4-(2-метоксиэтил)-фенил-глицидилового эфира в 100 мл этанола насыщают газообразным аммиаком и смесь нагревают в автоклаве на кипящей водяной бане в течение 4 ч. Растворитель упаривают, остаток растворяют в этилацетате и затем вводят газообразный хлористый водород. Осаждающийся гидрохлорид фильтруют и растворяют в

50 мл этанола, к которому предварительно добавляют 2-(4-метоксиметок-, сифенил)-этилхлорид и 15 г карбоната калия. Смесь нагревают в,автоклаве при 130 С в течение 10 ч, после 1З чего растворяют, упаривают и остаток обрабатывают 100 мл 2 н. НСВ при комнатной температуре в течение одного часа. Водную фазу подщелачивают аммиаком и экстрагируют этилаце- 20 татом. Фазу растворителя сушат над карбонатом калия. Получают 3-(2-(4-оксифенил)-этиламино) -1- 4-(2-метоксиэтил) -фенокси) -пропанол-2, который переводят в гидрохлорид, 25 т. пл. равна 160 С. Выход 44% от теории.

Аналогично примерам 1-4 получают . ,1. 3- 1-метил-2-(4-оксифенил)—

-этиламино) -1- (4-(2-метоксиэтил)-2;-бромфенокси) -пропанол-2, т. пл.

159 С (HCI), выход 40,8% от теории.

2. 3-(1-метил-2-(4-оксифенил)-этиламино) -1-(4-(2-метоксиэтил)-2-хлорфенокси) -пропанол-2, т. пл.»

150 С (HCI), выход 44% бт теорий.

3. 3-фенилметиламино-1-(4-(метоксиметил)-фенокси) -пропанол-2, с т. пл. 170,5-171,5ОС, выход 45% от теории.

Ь -блокада действия изопреналина на периодическое сопротивление

ЕД 6О мг/к r

843733

Продолжение табл.

0,8

5,9

С100

0,8

>8,5

50-100

)22

))6

)6,6

1 6. Формула изобретения где или о т соед

ocRaigi0Mc3fФ

1. Способ получения производных аминопропанола общей формулы

®а, gt

1

0 > ® РЯ-0m= (ШЭ)В

Ià

30 ! () где R> — алкоксиалкил Сд, оксиалкил С 4 Ф алкил Сф 4 У

1Р— водород, галоид

lj

R> - водород, алкил С

R и R5 - одинаковые или раЗличные и означают водород, алкоксил с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксиалкил с числом атомов углерода40 от 2 до 4, алкил с числом атомов углерода от 1 до 4, цианогруппу или гидроксил ;

Х вЂ” кислород, метилен;

n — целое число 0-3, причем если Х означает кислород, то п не означает О, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы 50

ХЭ

®В 6ВСИЭИ Q)

g3 где и й* имеют вышеуказанные зна- 55 чениф, Х - гидроксил, à Z - реакцион оспособиая, этерифицированная в сложный эфир 1руппа, или Х и и вместе образуют эпоксидную группу,,подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Я,и-IIt-(C4I -Õ-Я (щ).

В : 65 где R>., R", R>, Х и и имеют вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ получения производных аминопропанола общей формулы 1

ВЭ - . „Е

0CH oHcRpg- ск- (ш,)Ä -

3 В ! в1 (i) R — алкоксиалкил С 4, оксиал1 кил С .„, алкил С, <

RL — водород, галоид;

R — водород, алкил С 3 й6 — одинаковые или различные и означают водород, алкоксил, алкоксиалкил С ., алкил С< 4, цианогруппу или гидроксил", Х - кислород, метилен, n - целое число 0-3, причем если Х означает кислород, то и не означает О, их солей, л и ч а ю шийся тем, что инение общей формулы где R и Р имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

4 р4

Э г- са-фиг)ь->©, Y) где R R, R, Х и и имеют вышеуказанные значения, с последующим

843733

Составитель Jf. Иоффе

Редактор М. Лысогорова Техред Е.Гаврилевщо Корректор В. Бутяга

Эаказ 5200/89 Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Великобритании

9 1227383, кл. С 07 С 93/06, опуб- . лик. 1971.

2.Патент Великобритании Ю 1325795, кл, С 07 С 93/06, опублик, 1973 °