Способ получения производных 3-амино-2-оксипропана или их солей

«« " .« :«««»

F <- -: H f, t3

66455

ОП ИСАНИ Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту

2 (51) М. Кл.

С 07 С 93/06

//А 61 К 31/13 (22) ЗаявлЕно 15.07.77 (21) 2413401/

/2502200/23-04 (23) ПриоритЕт 181076 (32) 23.10.75

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (31) Р 2547524. 5 (33) ФРГ

Опубликовано 250579. Бюллетень № 19

Дата опубликования описания 2505.79 (53) УДК 547 ° 435.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Рудольф Хильтманн, Аренд Хайзе, Станислав Казда и Фридрих Хоффмайстер (ФРГ) Иностранная фирма Байер Al (ФРГ) (71) Заявитель

1 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОЛАХ 3-АМИНО-2-ОКСИПРОПАНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Предлагаемый способ получения производных 3-амина-2-оксипропана общей

:формулы R

Изобретение относится к способам получения новых производных 3-амино-2-оксипропана или их солей, которые обладают биологической активностью, они могут найти применение в медицине.

В патентной литературе широко описано получение различных производных

3-амино-2-оксипронана или их солей, . в частности иминопроизводных общей формулы

10 где R u й1 — алкил с 1-3 атомами yr лерода, пропенил, алкоксил с 1-2 атомами углерода, карбзтоксил или хлор;

Rg — дифенилметил или флуоренил, или их солей отличается тем, что

15 соединение общей формулы

1l где R u В1 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

25 X — 6HZ= ÅÍ-СНу-ЗН-Нр

Х где Х вЂ” оксигруппа;

Š— галоид или Х и Е вместе об80 разуют впоксигруппу;

Я10 О-6Hz-0H0H- 0Hz-3HR

R где R — циклоалкил с 3-6 атомами углерода; ,Rj — водород или бензил;

Rg — водород или атом галогена, или их солей, взаимодействием производного фенола с производным аминопропана при нагревании обычно в среде. инертного растворителя и агента конденсации (11 .

Целью изобретения является разработка способа получения новых производных аминооксипропана с высокой биологической активностью. чан — ен — mz нн — н

1 Н ОК

664559

0С 2Н5,д, I

0 — СН2- СН вЂ” гН2 — ЗН

Н вЂ” Н0 0H

ОС2Н ОН

0 СН2 СН СН2 ТЖ

Н С вЂ” Н НС,3

В2имеет указанные значения, при 50-130 С.

Обычно"процесс ведут в среде инерт-. ного органического растворителя в присутствии агента конденсации с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, используя для этого такие кислоты, как соляная, бромистоводородная, сернаа, уксусная, молочная фумаровая.

В качестве инертного органического )p растворителя используют простые эфиры и спирты, а в качестве агента конденсации алкоголят шелочных металлов.

Процесс можно проводить как при нормальном давлении, так и при повышенном.

П р. и м е р 1. Получение соединения формулы

К полученному из 2,3 r натрия и

100 мл этанола раствору этилата натрия добавляют 17,8 г 4-транс-пропенил" гуэтола и 27,6 г 3-дифенилметиламино-2-окси-l-хлорпропана (т.пл.. 66-, ..

68 C), полученного путем взаимодействия молярных количеств дифенилметиламина и эпихлоргидрина в изопропаноле при 20 С. Смесь в течение 12 ч 35 нагревают в автоклаве до 100 C, за тем отсасывают. от .выпавшего хлорида натрия и, добавляя соляную кислоту, получают 18,9 r 1-(2-этокси-5-траис-пропенилфенокси) -2-окси-3-дифенил- 40 метиламинопропангидрохлорида с выходом 41,6Ъ от теоретического, бесцветные кристаллы с т.пп. 145-146 С.

Если проводят реакцию в среде простого диэтилового эфира при S0 C в те45 ,чение 20 ч, то целевой продукт получают с выходом 35Ъ от теоретйческого.

П р и и е р 2. Соединение формуЩН) QR

I к — Н,а, О-СЕ2-а - г-вБ- Н йолучают аналогично примеру l из

16, 6 r 2-метокси-4-н-пропилфенола и 60

27, 6 r 1-дифенилметиламино-2-окой-3-хлорпропана. Образуется 16,7 r 1-(2-меток си-4-н-пропилфенокси) -2-окси-3-ди фенилметил аминопропан-гидрохлорида (37,8% от теоретического), бесцветные кристаллы с т.mr. 108-110 С. 65

Пример 3. Получение соединения формулы

ОСН1 ОН

Н2С=НС Н2М 0 СН2 СН Н2 NH CH

Из 16, 4 г эвгенола и 27, 6 r 1-дифенилметиламино-2-окси-3-хлорпропана . получают аналогично примеру 1 17,1 r

1-(2-метокси-4-алкилфенокси)-2-окси-3- дифенилметиламинопропан-гидрохлорида с выходом 38,9Ъ от теоретического, бесцветные кристаллы с т.пл. 143 С °

Пример 4. Получение соединения формулы

0 — ٠— eH — m2 — ЯН вЂ” СН

l i

Иэ 16,3 г 3,4-дихлорфенола и

27,6 г 1-дифенилметиламино-2-окси-3-

"хлорпропана аналогично примеру 1 получают 14,1 г 1-(3,4-дихлорфенокси)-2-окси-3-дифенилметиламинопропана, который выкристаллизовывается в виде свободного основания при упаривании реакционного раствора, выход 35Ъ от теоретического, бесцветные кристаллы с т.пл. 114-115вС.

Пример 5. Получение соединения формулы

К раствору 18,1 r 9-аминофлуорена в 200 мл метанола добавляют 2 мл воды и затем при комнатной температуре прикапывают 9,4 r эпихлоргидрина. Смесь размешивают в течение ночи и затем упаривают в вакууме при температуре ванны 400С. Остаток вносят

s подготовленный раствор 2,3 r натрия и 17,8 r 4-транс-пропенилгуэтола в 100 мл этанола. Смесь в течение

12 ч нагревают в автоклаве до 100 С; затем отсасывают от выпавшего хлорида натрия и упаривают в вакууме приблизительно до половины первоначального объема. Ra холоду выкристаллизо.вывается 9, 8 r 1-(2-этокси-5-транс-пропенилфенокси)-2-окси-3-(9-флуорениламино)пройаиа, вйход 23,6Ъ от теоретического, бесцветные кристаллы с

T.пл. 119-121 С, Пример 6. 27 6 г 1-дифенилметиламино-2-окси-3-хлорпропана ра664559 створяют в 75 мл 2-й-метанольного раствора едкого натра. После стояния раствора в течение 1 ч,при комнатной температуре отсасывают от выделившегося хлорида натрия и упаривают в вакууме при температуре ванны,не превышаюшей 30 С. Маслянистый остаток смешивают с 200 мл простого эфира и

50 мл воды. Отделяют, промывают эфирный слой еще два раза водой в количестве 50 мл каждый раз и высушивают карбонатом калия. После упаривания в вакууме (температура ванны Й 30 С) получают 23,1 r дифенилметиламинометилоксирана в виде желтоватого масла, которое без очистки как сырой продукт перерабатывают дальше. Добавляют 17,8 r 4-транс-пропенилгуэтола и в течение 10 ч нагревают до 100 С.

Затем растворяют реакционную смесь в 50 мл изопропанола и подкисляют эфирным раствором соляной кислоты.

Получают 22,4 r 1-(2-этокси-5-транс-пропенилфенокси)-2-окси-3-дифенилметиламинопропан-гидрохлорида с выходом 49,5- от теоретического, бесцветные кристаллы с т.пл. 145-146ОC ., идентичны продукту, описанному в 25 примере 1.

Аналогично примеру,.б получают перечисленные далее соединения, причем реакцию проводят при 70-130 С.

Пример 7. Из 27,6 r 1-дифе- 30 нилметиламино-2-окси-3-хлорпропана и

16,4 г эвгенола получают 20,1 г 1†(2-метокси-4-аллилфенокси) -2-окси-3-дифенилметиламинопропан-гидрохлорида с выходом 45,7Ъ от теоретичес- Я5 кого, бесцветные кристаллы с т.пл. 143ОС идентичны продукту, описанному в примере 3.

Пример 8. Из 27,6 г 1-дифенилметиламино-2-окси-3-хлорпропана 40 и 16,6 r 2-метокси-4-н-пропилфенола получают 23,1 г 1-(2-метокси-4-н-пропилфенокси)-2-окси-3-дифенилметиламинопропан-гидрохлорида (52,3Ъ от теоретического, бесцветные кристаллы с т.пл. 108-110 С идентичны 45 продукту, описанному в примере 2.

Пример 9. Из 27,6 r 1-дифенилметиламино-2-окси-3-хлорпропана и

16,3 г 3,4-дихлорфенола получают

17, 4 г 1-(3,4-дихлорфенокси) -2-окси- 5Q

-3-дифенилметиламинопропана с выходом

43,2Ъ от теоретического, которые в виде свободного основания выкристал:лизовываются из охлажденного реакционного раствора. Образуются 6есцветные кристаллы с т.пл. 114-115 С, идентичные продукту, описанному в примере 4.

Пример 10. Смесь 27,6.г.1-дифенилметиламино-2-окси-3-хлорпро60 пана, 10 мл 37%-ного раствора формальдегида и 200 мл бензола нагревают с обратным холодильником при постоянном отделении воды. Затем смесь упаривают в вакууме и получают 3-дифенилметил-5-хлорметилоксазолидин 65 в виде желтоватого масла, которое без очистки вместе с раствором 2,3 г натрия и 17, 8 г 4-транс-пропенилгуэтола в 100 мл этанола нагревают в автоклаве при 100 С в течение 12 ч-. После охлаждения отсасывают от выделившегося хлорида натрия. В полученный спиртовой раствор 3-дифенилметил-5-(2-этокси-5-транс-пропенилфеноксиметил)оксазолидина добавляют 50 мл 4 н. соляной кислоты и оставляют стоять при комнатной температуре в течение 4 ч.

Затем отсасывают от выделйвшегося

1-(2-этокси-5-транс-пропенилфенокси)-2-окси-3-дифенилметиламинопропан-гидрохлорида, .который идентичен продукту, описанному в примере 1, т.пл. 145-146 С, выход .15,1 r (33,3% от теоретического).

Пример 11. Аналогично примеру 1 получают следуюшие соединения: гидрохлорид 1-(2-этокси-4-карбэтоксифенокси)-2-окси-3-дифениламинопропана в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 148-150ОС (из изопропанола), выход ЗЬ от теоретического; гидрохлорид 1-(2-метокси-4-карбэтоксифенокси)-2-дикси-3-дифенилметиламинопропана в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 143-146 С (из этанола/воды), выход 41% от теоретического; гидрохлорид 1-(2-карбэтокси-4-метоксифенокси) -2-окси-3-дифенилметиламинопропана в виде бесцветных кристаллов т.пл. 120-124 С (из изопропанола), выход 373 от теоретического; гидрохлорид 1-(2-карбэтокси-4-этоксифенокси)-2-окси-3-дифенилметиламинопройайа в вйде бесцветных кристаллов т.пл. 182-184ОС (из изопропанола), выход 35% от теоретического1 гидрохлорид 1-(2-.метокси-5-карбэтоксифеноксй)-2окси-3-дифенилметиламинопропана в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 175-177оС (из этанола), выход 34Ъ от теоретического; гидрохлорид 1-(2-этокси-5-карбэтоксифенокси)-2-окси- 3-дифенилметиламинопропана в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 185-187 С (из этанола), выход 40% от теоретического; гидрохлорид 1-(2-карбэтокси-5--метоксифенокси)-2-окси-3-дифенилметиламинопропана в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 167-171 С (из изопроганола), выход 42% от теоретического.

Формула изобретения

1. Способ получения производных

3-амино-2-оксипропана обшей формулы и

0 И2 И И2 1 Е 2 к 1

ОН где R u R 1 — алкил с 1-3 атомами углерода нропенил, алкоксил с 1-2 атомами углерода, карбэтоксил или хлор;

Rg — дифенилметил или флуоренил; или их солей, отличающийся тем,что соединение общей формулы

ОИ

Rg где R u R1 имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

2- СН вЂ” 6Н- СНР— МН вЂ” Ъ1

Х где Х вЂ” оксигруппа;

2 - галоид или Х и Z вместе образуют эпоксигруппу;

664559

R имеют укаэанные значения, при

50-130 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п.l, o т л и ч а юшийся тем, что процесс ведут в

5 среде инертного органического растворителя.

3. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс ведут в присутствии агента конденсации.

Источники информации, принятые во

10 внимание при экспертизе

1. Патент СССР по заявке

Р 2315654/23-04, кл. С 07 с 93/06, 14.02.74.

Составитель М. Меркулова

Редактор О. Кузнецова . Texpeä И. Асталош, Коооекто Е.Папп

Заказ 2839/56 Тираж 512 . Подписное

ЦЯИИПИ Государственного комитета СССР . по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Раушская наб.с д.4С5 филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4