Способ получения ароилимидазол-2-онов или их фармацевтически приемлемых солей
Способ получения ароилимидазол- -2-онов общей формулы L -v о я где R и R - водород или С,-С -алкил; Аг - 2-фурил, 2-тиенил, фенил , замещенный галогеном , (С -C4-aлкил)тиo- гpyппoй,oднoй или двумя С,-С4-алкоксигруппами или 3,4-метш1ендиоксигруппой, или их фармацевтически приемлемых солей, от личающийся тем, что соединение общей формулы R н ™О п о где R имеет указанные значения, подвергают ацилированию по Фриделю- Крафтсу с 1-10 молекулярными эквивалентами 2-фуроилгалогенида, 2-тиеноилгалогенида, бензоилгалогенида, незамещенного или замещенного галогеном , ()-алкил)тиогруппой, одной или двумя С -С -алкоксигруппами или 3,4-метилендиоксигруппой, в присутствии катализатора - кислоты Льюиса в среде органического растворителя при 0-100 С с вьщелением целевого продукта в свободном виде или при необходимости алкилированием или выделением в виде соли. & (Л ю tsD СЛ СЛ
СОЮЗ СО8ЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
@ " Г:") <.--) g
ОЛИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТ У
О !
С вЂ” Лг
О
ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЬГПФ (21) 2942302/23-04 (22) 07.07.80 (3 1) 119207 (32) 07.02.80 (33) (Us) (46) 07.03.86. Бюл. И - 9 (7 1) Ричардсон, Меррелл, Инк. (US) (72) Ричард А. Шнетлер, Ричард С.
Дейг и Дж. Мартин Грисар (US) (53) 547.78 1.785.07 (088.8) (56) Вацуро К.В., М/пценко Г.А. Именные реакции в органической химии.
М.: Химия, 1976, с. 4-28. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АРОИЛИМИДАЗОЛ-2-ОНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИEKIENb1X СОЛЕЙ. (5?) Способ получения ароилимидазол-2-онов общей формулы где R u R — водород или С -С -ал/
Ф кил
„„Я0„„12172 5 5И 4 С 07 D 233/70 // А 61 К 31/415
Ar — 2-фурил, 2-тиенил, фенил, замещенный галогеном, (С1-С4-алкил)тиогруппой, одной или двумя С<-С4-алкоксигруп. пами или 3,4-метилендиоксигруппой, или их фармацевтически приемлемых солей, о т.л и ч а ю шийся тем, что соеднне ние общей формулы
О где R имеет указанные значения, подвергают ацилированию по ФриделюКрафтсу с 1-10 молекулярными эквивалентами 2-фуроилгалогенида, 2-тиеноилгалогенида, бензоилгалогенида, незамещенного или замещенного галогеном, (С вЂ” С4)-алкил)тиогруппой, одной или двумя С -С -алкоксигруппами или 3,4 — метилендиоксигруппой, в присутствии катализатора — кислоты Льюиса в среде органического о растворителя при 0-100 С с выделением целевого продукта в свободном виде или при необходимости алкилированием или выделением в виде соли.
1 12
Изобретение относится к способу получения новых ароилимидазол — 2—
-онов общей формулы где R u R — водород или С„-С< — алкил, Ar — 2-фурил, 2 — тие нил, фенил, замещенный галоreHow, (С,-С,-anKmr)тиогруппой, одной или двумя С1 — С 4-алкокси— группами или 3,4-метилендиоксигруппой, обладающих ценными физиологическими свойствами.
Цель изобретения — синтез новых биологически активных соединений.
Пример 1. 1,3-Дигьщро-4†(4 — фторбензоил) — 5-метил-2Н вЂ имидазол-2-он.
К перемешиваемой смеси 98,1 r (1 моль) 1,3-дигидро-4 †метил †— имидазол-2-она, 266,7 r (2 ммоль) безводного хлористого алюминия и
500 мл нитробензола по каплям добавляют в течение 10 мин 158,6 r (1 моль) 0 †фторбензоилхлори. о
Смесь перемешивают при 60-65 С в течение 6 ч, затем выливают на лед (2 кг). Полученный осадок промывают циэтиловым эфиром и водой и перекристаллизовывают из 1,2 л диметилформамида, что дает 131 г целевого соединения. Т.пл. 289-292 С.
Пример 2. 1,3-Дигьщро-4-метил-5-(4-(1-пиперидинил)бензоил -2Н-имидазол-2-он.
Суспензию 11,0 г (0,05 моль)
1, 3-дигидро-4- (4-фторбензоил) -5-метил-2Н-имидазол-2-она в 30 мл пиперидина перемешивают при температуре обратного холодильника в течение 24 ч. Избыток пиперидина выпаривают при пониженном давлении и остаток дважды-перекристаллизовывают из смеси изопропанола и воды и получают 11,9 г целевого соединения.
Т.пл. 260-262 С.
Пример 3. 1 3-Дигидро-4-метил-5-(4-(4-морфолинил) бенэоил)—
-2Н-имидазол-2-он.
Повторяя процесс, описанный в примере 2, но заменяя пиперидин
17255 1
5
ЗО
35 морфолином, получают целевой продукт.
Т.пл. 283-286 С.
Пример 4. 1,3-Дигидро †4†(4 †(диметиламино)бензоил)-5-метил-2Н-имидазол-2-он.
Смесь 11,0 г (0,05 моль) 1,3— дигидро-4-(4-фторбензоил)-5-метил— 2Н-имидазол — 2-она, 100 мл 303 †но водного раствора диметиламина и
200 мл этанола нагревают в сосуде о высокого давления при 130-135 С в течение 22 ч. Смесь охлаждают, твердый осадок собирают и перекристаллизовывают из смеси изопропанола и воды и получают указанное в названии о соединение. Т.пл. > 310 С. "h „, (метанол) 364 нм (E = 23300) .
Пример 5. 1,3-Дигидро-4— (4 — оксибе изоил) — 5-метил — 2Н вЂ” имидазол-2-он.
К расплаву 26 г (0,23 моль) хлорО гидрата пиридина при 200-205 С добавляют 5,3 г (0,023 моль) 1,3-дигидро-4-(4-метоксибензоил)-5-метил-2Н-имидазол-2-она и смесь механически перемешивают 30 мин. Реакционную смесь выпивали в смесь
2 н.НС1 со льдом. Полученный преципитат промывают водой и перекристаллизовывают из смеси изопропанола с водой и получают целевой продукт.
Т.пл. ) 300 С. %,„„, (.етанол)
320 нм (Я = 13200).
Пример 6. 1,3 — Дигидро — 4-метил-5-(4-(метилтио) бензоил)-2Н-имидазол-2-он.
Раствор 25,0 r 4-(метилтио)—
-бензойной кислоты и 22 мл тионилхлорида в 50 мл беязола нагревают при температуре обратного холодиль" ника в течение 4 ч. Избыток реагента и растворителя испаряют и остаток 3 раза перегоняют с бензолом для удаления тионилхлорида. Остаток по каплям добавляют к смеси 11,8 r .1,3-дигидро-4-метил-2Н вЂ имидазол-2-она, 40,0 r безводного хлористо, го алюминия и 100 мл нитробензола. Полученную смесь перемешивают при
60-65 С в течение 5 ч, переливают о на лед и образующийся осадок собирают, промывают этиловым эфиром и водой, перекристаллиэовывают из изопропанола и воды (смесь) и получали целевое соединение. Т. пл. 255о
258 С (с разложением) .
Пример 7. 1,3-Дигидро-4-(4-метоксибензоил)-5-метил-2Н-имидазол-2-он.
1217255
К 1,6 г 1,3-дигидро-4-метил-2Н-имидазол-2-она и 53,2 r безводного хлористого алюминия в 150 мн нитробензола по каплям добавляли 34,2 г
И-метоксибензоилхлорида и смесь переливают в 500 мл 2 н.НС3 и льда, три раза промывают этиловым эфиром.
Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси изопропанола и воды и получают целевое о соединение. Т.пл. 257-258 С (с разложением).
Пример 8. Натриевая соль
1,3-дигидро-4-(4 — метоксибензоил)-5-метил-2Н-имидазол-2-она.
К 7,0 r 1,3-дигидро-4-(4-меток— сибензоил)-5-метил-2Н вЂ” имидазол-2-она в 100 мл метанола добавляли
1,6 r метилата натрия. Смесь нагревают на паровой бане до получения гомогенной массы, фильтруют и выпаривают досуха. Твердый остаток перекристаллизовывают из изопропа— кола и получают целевое соединение.
Т.пл. 280-282 С (с разложением). о
Пример 9. 4-Бензоил-1,3-дигидро-5 — метил — имидаз ол-2 — он.
К раствору 3,0 г 4-метилимидазол-2-она и 8,0 r хлористого алюминия в 50 мл нитробензола добавляют по каплям 4,6 r бензоилхлорида. Раствор нагревают при 60 С в течение
4 ч, переливают в смесь воды со льдом, суспендируют с эфиром и полученную твердую фазу отфильтровывают и сушат. Получают целевое соединение с т.пл. 250-254 С.
Пример 10. 1,3-Дигидро-4—
-метил-5-тиеноил-2Н-имидазол-2-он.
К раствору 7,3 r 4-метилимидазол-2-она и 10,8 г хлористого алюминия в 150 мл нитробензола добавляют
12,0 r 2-тиеноилхлорида. Смесь перео мешивают при 60 С 3 ч, охлаждают и выливают в воду со льдом. Органическую часть экстрагируют этилацетатом, сушат, органический растворитель выпаривают и получают целевое соединение. Т.пл. 212-215 С.
Пример 11. 1,3-Дигидро-4-(3,4-диметоксибенэоил)-5-метил-2Н-имидазол-2-он.
К раствору 6,5 г 1,3-дигидро-4-метил-2Н-имидазол-2-она и 14,6 r хлористого алюминия в 65 мл нитробензола добавляют 17,6 r 3,4-диметоксибензоилхлорида по частям. Смесь перемешивают 3 ч при 60 С, охлаждают о и выливают воду со льдом. Клейкое твердое
55
40 вещество отфильтровывают и дважды перекристаллизовывают из смеси этилового спирта с водой и получают указанное в заглавии соединение, т.пл. 257-259 С.
Пример 12. 1 3-Дигидро — 4†(2-фураноил)-5-метил-2Н-имидазол-2-он.
К суспензии 8,9 r 1,3-дигидро-4-ме тил — 2 Н вЂ” имидаз ол-2 — она и 24, 0 г хлористого алюминия в 135 мл нитробензола по каплям добавляют 12,9 г фураноилхлорида. Смесь перемешивают о при 60 С в течение 3 ч, охлаждают и переливают в ледяную воду. Твердую фазу отфильтровывают и дважды перекристаллизовывают из метилового спирта и получают целевое соединение.
Т.пл. 214 — 216 С.
Пример 13. 1,3 — Дигидро-4— (2 — тиеноил) — 2Н-имидазол-2-он.
В 50 мл нитробензола объединяют
13,3 г хлористого алюминия, 4, 1 г
1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-она и
8, 1 r тиеноилхлорида. Смесь перемео шивают при 60 С 3 ч и переливают в ледяную воду. Твердую фракцию фильтруют, промывают эфиром и дважды перекристаллизовывают иэ смеси этанола с водой. Получают целевое соединение с т.пл. 339-342 С. о
Пример 14. 4-Бензоил-1,3-дигидро-2Н-имидаз ол-2-он.
К 51 мл нитробензола добавляют
1,68 г 1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-она, 5,3 г хлористого алюминия и
3,1 r бензоилхлорида. Смесь перемео шивают при 60 С 3 ч и выливают на ледяную воду. Твердую фазу отфильтровывают, промывают эфиром и дважды перекристаллизовывают из смеси этанола с водой. Получают целевое соединение, т.пл. 329-330 С.
Пример 15 1,3-Дигидро-4-фураноил-2Н-имидаз ол-2-он.
К 50 мл нитробензола добавляют
4,2 r 1,3-дигидро-2Н вЂ” имидазол-2-она, 13,3 г хлористого алюминия и
7,2 г фураноилхлорида. Смесь перео мешивают при 60 С 3 ч и переливают на ледяную воду. Твердую фазу отфильтровывают, промывают эфиром и дважды перекристаллизовывают из смеси этанола с водой. Получают целевое соединение, т. пл. 318-321 С. о
Пример 16. 1, 3-Дигидро-4— (3,4-метилендиоксибензоил)-5-метил-2 Н-имидаз ол-2-он .
1217255
20
ЗО
К 5, 13 г i 3-дигидро-4-метил-2Н—
-имидазол-2-она и 7,98 г безводного хлористого алюминия в 80 мл нитробензола добавляют по каплям
10,60 r 3,4-метилендиоксибензоилхлорида и смесь переливают на
500 мл 2 í.HCP и льда, три раза промывают этиловым эфиром, полученное твердое вещество собирают и получают целевое соединение. о
Т. пл. 293 — 296 С (с разложением) .
Пример 17. 1 3-Дигидро-4†(4 — метоксибензоил) — 1,3,5-триметил— 2Н вЂ” имидазол-2 — он.
В 120 мл диметилсульфоксида по— мещают 15,2 г порошкообраэной гидроокиси калия, 8,0 г 1,3-дигидро-4†(4-метоксибензоил)-5-метил-2Н†имидазол †2в в форме соли натрия и 19,5 г иодистого метила. Смесь перемешивают при комнатной температуре 60 мин и выливают в 800 мл воды. Экстракция хлористым метиленом дает твердое вещество, которое кристаллизуется из эфира. Т.пл. 109111 С.
ЯМР-спектр: N-CH (6 протоков)
Э при 3,3 ч. на млн.
Пример 18. 1,3-Дигидро— (1 или 3), 5-диметил-4- (4-метоксибензоил) -2Н-имидазол — 2-он.
К 2,О г 1,3-дигидро-4-(4-метокси бе н з оил) — 5-ме тил-2 Н-имида э ол-2-она в 30 мл диметилсульфоксида добавляют 0,288 г гидрида натрия и 1,22 г иодистого метила. Смесь о перемешивают при 22 С в течение
30 мин, переливают в хлористый метилен и промывают водой. Растворитель сушат, выпаривают и получают масло, которое при растирании с хлороформом дает твердое вещество, кристаллиэуемое из метанола.
Т.пл. 225-228 С.
Найдено,X: С 63,34, Н 5,85, N 11,21.
С„,Н14 Х,О
Вычислено, 7: С 63, 40, Н 5, 73, N 11,39.
SIMP-спектр: и -метил, синглет при
3,2 ч на млн.
Для введения через рот соединения могут быть приготовлены в виде твердых или жидких препаратов, таких как капсулы, пилюли, таблетки, драже порошки, растворы, суспензии и эмульсии. Твердые формы единичной дозы могут быть капсулой, состоящей из желатиновой оболочки, содержащей, например, смазку и инертный наполнитель, такой как лактоза, сахароза и кукурузный крахмал. Соединения общей формулы (I) могут быть таблетированы на обычной основе для формования таблеток, такой как сахароза, лактоэа и кукурузный крахмал в сочетании со связующими, такими как камедь, кукурузный крахмал или желатин, диспергирующими агентами, такими как картофельный крахмал или альгиновая кислота, и смазывающими агентами, такими как стеариновая кислота или стеарат магния
При парентеральном введении соединений они могут использоваться в виде пригодных для инъекций дозированных растворов или суспензий соединения в физиологически совместимом разбавителе с фармацевтическим носителем, которым может быть стерильная жидкость, такая как вода или масло с добавкой поверхностно-активного вещества и других вспомогательных добавок или беэ них. Примерами масел, которые могут применяться в этих препаратах, являются нефтяные масла, животного, растительного или синтетического происхождения, например арахисовое, соевое и минеральное масло. Вода, солевой раствор, водная декстроза и родственные растворы сахара, этанол и гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, являются предпочтительными жидкими носителями, особенно в растворах для инъекций.
Соединения могут быть введены в форме депонирующей инъекции или имплантируемого препарата, которые готовят таким образом, чтобы обеспечить постепенное освобождение активного ингредиента. Активный ингредиент может быть спрессован в шарики или небольшие цилиндрики и имплантироваться под кожу или вводиться внутримышечно как накапливающаяся инъекция или имплантат. Имплантаты могут содержать инертные материалы, такие как распадающиеся в организме полимеры или синтетические силиконы, .например силастик, силиконовый каучук, выпускаемые корпорацией
Dov-Corning.
На практике могут быть использованы следующие составы, иллюстрирующие фарма цев тиче ские фо рмы п репа ра тов .
1217255
Пример А. Использование
1,3-дигидро-4-(4-метоксибензоил)—
-5-метил-2Н-имидазол-2-она в качестве противогипертонического средства.
100 мг/кг указанного соединения вводят шести крысам со спонтанной гипертонией per of ° Такая доза дает в среднем 40Х-ное снижение кровяного давления в течение 15 минут после введения.
Пример В. Использование
1,3-дигидро-4-(4-метоксибензоил)-5-метип-2Н-имидазол-2-она в качестве кардиотонического средства.
Препараты в форме таблеток:
1, 3 — Диг идр о-4- (4-метоксибенэоил)-5-метил-2Н-имидазол-2-он
Кукурузный крахмал
Лактоза
Стеарат магния
Препарат для парентерального введения:
1,3-Дигидро-4-(4-метоксибензоил)-5-метил-2Н-имидазол-2-он
Полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат
Хлористый натрий
Вода для инъекции на таблетку, мг
33,5
1,5
2000
128
До 200 мл
Сердечную недостаточность вызывают у собаки введением пентобарбитола натрия (20 мг/кг) или солянокислого пропараналола (3 мг/кг) в сердечный кровоток. Последующее введение любого из этих сердечных депрессантов драматически .увеличивает давление в правом предсердии
10 и подавляет тяжело сердечный выброс.
Введением указанного соединения в дозе 1 мг/кг веса устраняет недостаточность, о чем свидетельствует восстановление кровяного давления
15 в правом предсердии и кардиального выброса до уровней, близких таковым до начала опыта.
Пример С. Использование
1,3-дигидро-4-(4-метоксибензоил)—
20 -5-метил-2Н-имидазол-2-она в качестве противотромботического средства.
При добавлении аденозиндифосфата к богатой тромбоцитами плазме крови человека появляется картина
25 типичного агрегатирования тромбоцитов крови. Однако, если указанное соединение добавляют к богатой тромбоцитами плазме крови человека в концентрации 3, 10, 30 и 100 мкг/мл и затем добавляют аденозиндифосфат, то образование сгустка тромбоцитов крови подавляется на 33, 49 82 и
987 соответственно.
Эффект влияния на силу сердечных сокращений, сердцебиения и давления крови на анестезированных собаках виден из данных таблицы.
1217255 о
1 !с! Х
1 cJ IO оео х и и
С 1
« T
СЧ
Сч
Х
Гч
1 е g
g «в аеоь с6 Ж а СЧ и, 4 о к ж
С!!
g а х
I е
Ж М ао еи е е ж.—
O as+
ccl Ф 1 а
14 «а О
О Э Е clj с
0 0 Ef О «1 +
О oO CO Ф
«« л л Ю
О О О О
Ф о
«« л л л
О О О
«С1 1
Ch СЧ
° \ л с«! О
R R х
К а асс л л л х х х л л
О О О
К Х Х R х х х
O 0 0 0
I 1
О О !
С3 Ж
& а
U Х
1 ф
3„ е е
"d б
О Q О е е е
"a с! о ч! а
u ccI о «,Д сс!
° Ц Ж
1 Э
О1 СГ\ С 1 С«!
СЧ Ch О
СЧ СЧ СЧ С«\
1 1. 1 с") - О
О СЧ Ь О
СЧ СЧ СЧ С" ) О
С«) СО
Yl CV
I! l I
СЧ сс
1! Yl СЧ
« ф
С 1
С«) СЧ СЧ
1 1 I
СЧ сс! С«)
С ) СЧ СЧ
)=о
N Cc
О О
Ч сс сс
О О Х Х м к o o х х
0 0 О O
Й о е «6
О О G
СЧ 4 к к к х х
O O О ч сс
О Q ч сч ь х.
0 0
kt
О с«cc х
О О
О О
1 1 С л л
С«) С 1
1 1 х х,р
О О х
О Х
I u
1 1
+. х х
О ц>
О О
I„ х
I.
О
О !
1 1
1 ь ч х х р О
0 0 и
О 0
1 1
СЧ
1 1 х х ю Э
О О о
СЧ
Ц о
С4
С1
М
Х
СЧ
I о
О=©
С 1
Ю .а
О И О сс СЧ О tA 0 О
О О O . С СЧ
Ю л Ю л л « « л
СЧ О О СЧ СЧ О
O И LI1 О cv1 Ю О О О
О Л Ф - СЧ О С) О СЧ
« л л л л л « л
1 - «- О О - с«> СЧ
Ф О1 О Г СЧ 1 СЧ О О - СЧ СЧ С«) сс! СЧ (л и
С ъ ссъ х (41 х с%ъ сс х х сс х cv
Х 0 Х О 0 О О О 0
1 217255 (o (I ((> И
1 Х (С>( ц v оео м и v
1
1
Х
cd
Е» (»
34
С»
Х о о о С;»С> Л л л Ф
С»(Ф
>"-> о
>> \ л е со о
le N С»> л л л о о о с о л л
СЧ
1 о о о о л л
С»1 л 1 е х р ((>.е о о
Е Х (:>(СЧ
I Х М 1 ь л о ь о о х х
o . o е-л о л л о о и л
СО о с о л с л
1 (1 Е
tt Х М
I f4>О Е >О
1 ol е Хи хх+
I о л о л ь л ь
I о
1
I !
С») л
Ol х
Х (" (С
О> о
С(с(л о л л
o o
> со о
С(СЧ а л л
О с> О о со л сч л л о о
1 1
1 cd> i л> р, Х ц(схС>. О
Х O Ф Ф Е с.>
Ci J Ef U N + о о л о ь л
С> л о л
M л
K К л л х х л л
u u к л х л о и л х л о к л х л о к л х л о к х
С) к к к л л х х х л л
u u u к к л л х л
u u
1 о v
Р3 Х (» С>
v x
И С> е е
О .Ф О
С4
1 о
>О
Ф ь
О > о л о
С»4
О1
С>
СЧ
СС>
>>> СЧ
С С 4
I I
И С >
С> С(С4 С (и е
4 л»(>
О С> Ф
Ф Ф С1 СЧ С(I
O с> O о с>
M СЧ С 1 л л с сл л Сл о со
С» ) С»(С» о м м
О >л С» л> О О,-ю (: м М и 1 к а ж . g 9 х х х и й СГ v
СП х
В о в
>»\ о а»ь
R х
>»»
С) С> о
%>» к х
С.) :Г
3 х
С3
СЧ о
»»»
R х .Г
Ь С(° » >Г N С»4 С»4 х х х х х
v х
c o
>г> сл ф >у
P u 6 о и х: х"
o v
6 о л
I I
С(СЛ
o v (С»
1 Х о
1 I
o o
1 ч
) 1
С !
>>> о
Ф л
Сл>
1 х
С.Р
СЛ и о м х х
Ф
С3 и н
О О
u u х х
o u ж а
I 1
l I
r х х O ц>
v o х" о
СП
l 1 I
I 1 (-М»> Ф х х х
Я»>>»С>
o uo
С> х о и оХ х
С ) М м
- v
»»>
Ф х хо оа о
Ф4
М х о и х
С3 а
I о
1217255
14 о ! Ф х
Х » и
Q ОЭО м р и < ! 1 ! I ! 1 о о Р 1 л о o o г <(; л л г Ю и <О o o О О л л о 7 о о о л л (4 г1 л о о л о л О Р4 сч г л л о )< < в ° О О Ж ж Э Э 3 Р3 и О. и Е» х х Э N с о o o л л СО Р) A л о о Р ) Р) л л б С < о Ю л о л o o л л o o л о л о л о о л Р ) О О РЧ л л с о л о л л о л ь-е D ("1 4 ж cd и х Э Г» и о R л х <\ о а; л л х х л л o v Х л л х х л л v o х л Ф х л л o u R л х л о О И D3 и О и х. О 3 » Э о кА ((< ° Ц Х в о u »,» )-4 » и v Э Э "a .ь о х х о 9-< 1 л о гР 1 С 4 I ! СО С" ) С 4 С 4 (4 1 о Р4 С 1 б О СО С 4 Р ) О СО г Р4 Р4 Сг< ((1 О Р4 M О <О о (4 х Х о f<< <в о о (4 N 2" х х о о о м О Я « Р» х х << v v <Ср о о <4 к х х <Ю у о и <( о (4 Х о <( о к х о о л л! (4 х ох оо о (4 <в хх o u о v х" о о v х о х о х х о о о х « х х o v х С-2 о о х х v o о о v v <5 <<) х х о х v х х о о х о (4 С4 х о Х I г l о х о сп Ю х о ! *4 I б u o <г< х х v u o o 1 б .Ф I I С х х v v оо о о i I С»4 Р4 И2 СЛ оо 1 I c»I С 4 П II х ж ж и Ф ж T о! Э, Й m.e Оо 1 (d М О с4 I Ф: Х х 1! 1 Э 1 В .(В а.ю ЭЛ Э Э Хu ax+ 1 ((! >"" D 2 ухха, ! о гй ооо! Р4 Ю л л Р4 O Р4 РО ч л л л л л о о о о я в я Х л л л л ххх х л л л л vuo o и о Э 4 г г С<1 (4 Р4 I I ! ОСОР О о (1 (г< С 4 РЧ л И СГ4 С< (4 (4 (4 оооо м ::- х х оооо Р4O Ð Л QQ ЧР гхх хх хх õ "х ох оо Х 2 у. 9 х <Ж ж ж С!< Й и е ! С (б ж Х и х Э ж х и O Э И л 9, m o e Е о х е K tf Ф Э ! О и и Э v) (<4 и O (d о ж и э Ц >Х Э о ((\ Э Ж О О И Х О )g Э Ж 1» 1 О Э и cd Q< «л Е и х ж и Ц о о l 0 ц Ц е <О 74 О х д 1 ж Х Э Ж е и х о P) <О о (4 х х ох и О (т4 1-< С(< ll о II в х о и Г*4 Х о lI Э CO II л о Оэ С4 х-- и х с оо e u Х ы