Натриевая соль 2-(4-(3,3-диметилтриазено)- бензолсульфонамидо)-4,6-диметилпиримидина, проявляющая противовоспалительное действие

 

НАТРИЕВАЯ СОЛЬ

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (191 (11) А1

Ят - е т У т > б. Р тъ

>".

1 с

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И OTHPblTHSIM

ПРИ П1НТ СССР (21) 3429250/23-04 (22) 23.04.82 (46) 07.11.90. Бюл. N- 41 (71) Институт биохимии АН ЛитССР и. Научно-исследовательский институт. экспериментальной и клинической медицины (72) Д.А.Казлаускас, М.А.Кажемекайте, В.И.Астраускас и В.-Б.Б.Лукошявичене (53) 547.853.3(088.8) (56) 1. Авторское свидетельство СССР

751007, кл. С 07 D 239/44, 1979.

2. Ав тор с кое свидетельство СССР по заявке В 298671 1 /23-04, кл. С 07 D 239/69, 1980.

3. Ying-Tsung Lin, Ti Li hoo. Preparation and antitumor activity of

Derivatives of 1-Phenyl-3,3-Dimethyltriazene . J.Med-Chemistry, 1972

s (2), 201.

4. М.Д.Машковский. Лекарственные. средства. ч. I М., "Медицина -, )972, с. 100.

Изобретение относится к новому биологически активному соединению— натриевой соли 2- 4-(3,3-днметилтриаэено) -бенэолсульфонамидо)-4,6-диметилпиримидипа, проявляющей противовоспалительное действие, которая может найти применение в медицине.

Известны близкие структурные аналоги - 2-(Х-(4-(9,3-диметилтриазено)о ем я олс ульфа мил) -амида! -4, б-диме тилниримидин (C) и калиевая соль 2-(д1,4-(3,3-диметиптриазено)-бензолсуль. фонил)-амидо1-4, б-днметилнирнмиди:,на P), обладающие противовоспали..тельной активностью. (51)5 С 07 Э 239/69; А 6! К 31/505

2 (54) (57) НАТРИЕВАЯ СОЛЬ 2- 4-(3 3ДИМЕТИЛТРИАЗЕНО) -БЕНЗОЛСУЛЬФОНАМИДΠ—

4, 6-ДИМЕТИЛПИРИМИДИНА формулы

СН3 Н Ъ =

СНЪ,проявляющая противовоспалительное

I действие.

Однако эти соединения проявляют противовоспалительную активность только в больших дозах.

С целью расширения арсенала средств воздействия па живой организм, предлагается испольэовать натриевую соль 2-.14-(3,3-диметилтриазено)-бен, золсульфонамидо)-4,6-диметилпиримндина формулы мою»ие ф--И-gQ сн, 1059851 у СНЗ ((- Яз) N-N=N 802 NH

НЗ

CHq

Н3

N (сн3)2Я-к=Я QQQ-Ясака-(Q

Пример 1. 1 r (0,02 моль)

Na0H растворяют в 5 мл дистиллированной воды, добавляют 30 мл зтилового спирта. В полученный раствор прибавляют Зрф34 г (0,0) моль) 2-(Ю-(4-(3,3днметнлтрназено)-бензолсульфонмл)амида -4,6-диметилпиримидина и нагревают до полного растворения. Раствор фильтруют и оставляют на несколько часов, Выкристаллизовавшийся продукт фильтруют, промывают спиртом и erne раз кристаллизуют из смеси спирт-вода (30 мл спирта и 5 мл воды), прокипятив с активированным углем. Получают 3 r (84,27X) натриевой соли

2-(4-(3 3-диметилтриазено)-бензолсуль3 35 фон амндо 1-4, 6-диме тилпиримидина, т,пл, 268-270 С, мол.масса 356,384.

Спектр ПИР (м.д,, P, DgO): СН С

2,09; (CH3} N 3, 1 2; СН 6, 18; С6Н4.

7,43 и 8,08.

Найдено, 7: С 47,14, Н 5,00;

N 23,29; S 8,89; Na 6,16.

С 14Н 7 N<0

N 23,58," S 9,00; Na 6,45. 45

Проведены биологические испытания предлагаемого соединения на лаборатор ных животных.

Противовоспалительное действие изучают на крысах-самцах массой 15050

170 г, у которых воспроизводят адъювантный артрит путем введения в подошву левой задней лапы 0,1 мл адъюванта Фройнда. В день воспроизведения процесса начинают лечение. Под55 опытной группе внутримьппечно вводят предлагаемое соединение в объеме

0;2 мл физиологического раствора, а контрольным животным внутрииьппечно

Ок- O). — — - — х 100, ОК проявляющую противовоспалительное действие.

Способ ее получения основан на диазотировании ароматических аминов, последующей обработке полученного

Н2 802ЯК д (СН312Я

СН3 продукта диметиламином в щелочной среде g) и взаимодействии образоааншегосн 2-(М-(4 (3,3-днметнлтрназено)-бензолсульфоннл|-aM o) -4,6диметилпиримидина по схеме:

I вводят физиологический раствор. Лечение проводят ежедневно, кроме выходных, в течение 16 дней, всего

12 введений. Суточная доза препарата

40 мг/кг тела. Для сравнения проводят лечение крыс с адъювантным артритом ацетилсалициловой кислотой в дозе

1 20 мг/кг (препаратом, широко используемым в медицинской практике в качестве противовоспалительного агента $4)), В течение опыта следят за динамикой массы тела и опухания конечностей животных, Объем конечности определяют по количеству вытесненной воды при погружении ее в градуированную пробирку. Для определения опухания суставов из объема пораженной конечности вычитают объем нормальной лапки крыс. В конце опыта после обескровливания определяют показатели активности процесса, взвешивают внутренние органы, Процент отклонения опухания от контроля вычисляют по формуле где Π— среднее опухание конечноск тей в контрольной группе;

Оп - среднее опухание конечностей у подопытных крыс., Аналогично вычисляют процент отклонения других показателей-.

Острую токсичность определяют на здоровых белых мышах прн внутримышечном введении.

Данные по активности и токсичности представлены в таблице.

5 I 05985

Как видно из данных таблицы, предлагаемое соединение обладает выраженным противовоспалительным действием при адъювантном артрите у крыс, которое проявляется в течение всего опыта, а также угнетает раэвитие иммунного процесса, т.е. развитие Р

Испытуемое соедииеяие

Пока&атель к Сна Ацетилсаликщ,н-ням-во,нмэЯ циловая кис ся лот&

1400

400

2000

2000

12,34

8,38

23,48

24,73

8-й

9-й

I 0-)) 25

46,86

pc0, Ol

II-й

37,9 р 0,02

57,66 ра0,001

)4,02

43, 21 рс0,05

63,21 рсО,OOI

) 2-й

15-й

69,9 рСО,OI

22,89

62,89 рао,оо) Iб-й

77,2

РСОО001

18-й

73,8 рс0,01

8,1

4 8

40,8 ра0,001 тела печени

Вес, )I отклонения от контроля селезенки тимуса

РОЭ

7491 рсО,OOI

Число лейкоцитов

5I 9 рС09 001

35 ° 1

РСОА 001

64,83 р<0,001

16,7 2

Техред М.Моргентал

Корректор В.Гирняк

Редактор Е.Рейн

Заказ 4350 Тираж 326 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

).13035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.ужгород, ул. Гагарина,101

))Д для мыиейэ мг/кг

Терапевтическая доse, мг/кг

Опух&вне суставов

Х отклонения от

IcOlfTpoilll ° в день опыта

30,46 рСО, 01

41,75 р 0,001

49,74

p<0,ОО1

54,19 раО, 001

9,36

9,00

44,)2 рс0,001

5),11

pc0,O0I

29,39 рс0,02

30,50 р 0,002

45,50. р(0,00)

21,96 ра0,05

24,10

11,4

-),96

5,45

25,80 рс0,02

8,17

1 6 полиартрита, что слабо выражено при введении ацетилсалициловой кислоты.

Соединение растворимо в воде, что дает воэможность его применения в виде инъекций. Кроме того, это соединение вызывает инволюцию лимфоидных органов, что свидетельствует об иммуносупрессивном действии.

15,5

2,56

69,4

РЮ, 001

60,17 ра0,001

77,05 рао,оо!