Патент ссср 415879

ОП И САН И Е !»)4I5879

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Реслублик

К ПАТЕНТУ (б1) Зависимый от патента (22) Заявлено 28.04.71 (21) 1649497/1692741/

/23-4 (32) приоритет 28.04.70 (31) P 20219б2.9 (33) ФРГ

Опубликовано 15.02.74. Бюллетень ¹ 6 (51) М. Кл. С 07d 51/44 (53) УДК 547.853.3.07 (088.8) Дата опубликования описания 24,02.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Клеменс Руфер (Австрия) Ханнс Аренс, Хельмут Вире, Эберхард Шредер, Эрих Герхардс, Эккехард Шиллингер, Вольфганг Феликс Лозерт и Олаф Логе (ФРГ) Иностранная фирма (71) Заявитель

«Шеринг АГ» (ФРГ) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

СУЛЬФАМОИЛ П HPИМИДИНА

Изобретение относится к способу получения новых производных сульфамоилпиримидина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленнос ги.

Известен способ получения производных сульфамоилпиримиди на путем взаимодействия арилсульфогалогенида с 2-аминопиримидином.

В 3 15,т H

1 1

Х С Y Х СО СЦ У i() С Ц R6 ф

1 — 1— т(, В где С* — асимметрический С-атом, Х и Y — одинаковые или различные и каждый обозначают прямую связь или метиленовую группу, К(и R> — атомы водорода или галогена, алкильные группы с 1 — 6 С-атомами или алкоксигруппы с 1 — 4 С-атомами, Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий

Применяя в известном способе другие исходные сульфогалогениды, получают новые производные сульфамоилпиримидина, обладающие биологической активностью.

5 Предлагаемый способ получения производных сульфамоилпиримидина общей формулы 1

R3 и К(— различные и обозначают атомы водорода, с прямой или разветвленной цепью

20 алкильные группы с 1 — 4 С-атомами. карбоксильные или алкоксикарбонильные группы с

1 — 4 С-атомами, Кв и R-, — одинаковые или различные и

415879

С вЂ” С-связь или

65 обозначают атомы водорода или низшие ал кильные группы с 1 — 4 С-атомами, R< обозначает с прямой или разветвленной цепью алкильную .группу с 1 — 6 С-атомами, где с ", х, Y, RI — Ra и R7 имеют указан ные значения и Q — атом галогена, преимущественно хлора, подвергают взаимодействию с 2-амино-5-WRq-пиримидином, где AV и R< имеют указанные значения, с .последующим выделением целевого продукта в виде рацемата или .разделением его на о птически активные антиподы или превращением его в соль известным способом.

Соли, получают при помощи физиолопически совместимых неорганических или ортанических оснований.

П ip и м е р 1. S- (— ) -1-Фенилэтилами д 4- (N(5-изобутил-2 - пи римидинил) - сульфамоил)фенилуксуоной кислоты.

33 г (0,1 моль) S- (— ) -,1-фенилэтилами да

4-хлорсульфонилфенилуксуоной,кислоты вводят в раствор 15„0 г 2-амино-5-изобутилпиримиди на в 80 мл .пириди на и .смесь нагревают

2 час до 50 С. Затем, смесь разбавляют

350 мл воды и осажденный продукт перекристаллизовы вают из этанола, Выход 30 г (60 /О от теории), т. пл. 148 С, (а) о — 29 (с=1, хлороформ) .

S- (— ) -1 - Фенилэтиламид 4-хлорсульфонилуксусной кислоты получают следующим образом: 57 г (0,2 моль) S-(— )-1-фенилэтиламина

4-нитрофенилуксус ной кислоты, полученного из хлорантидрида 4-нитрофенилуксуоной кислоты с S-(†)-1-фенилэтиламином в пиридине, т. пл. 145 С, (а) о = — 86 (ic=1, метанол), гидрируют в 500 мл диоксана .при 70 — 80 С и

50 ати в присутствии никеля Ренея. После отсасывания катализатора растворитель отгоняют в .вакууме и остаток,перекристаллизовывают из смеси бензола и петролейного эфира.

Выход 45 г (88О/о от теории), т. пл. 142 С, (а) pо — — — 65 (с=1,.в метаноле).

25 г этого S-(— )-1-фенилэтилами на 4-аминофенилуксусной кислоты растворяют в

150 мл ледяной уксусной кислоты и 25 мл конценppиlpоваlнной соляной кислоты и при охлаждении до 0 — 5 С .разбавляют 8,5 г нитрата натрия. Затем прика пывают раствор соли диазония при комнатной температуре в смесь 100 мл 11О/о-IHQIo раствора двуокиси серы в ледяной уксусной кислоте, 6 г хлорида

W обозначает прямую атом,кисло рода или серы; или их солей, заключающийся в том, что рацемичеокий или оптически активный сульфогалогени д общей формулы II меди в 10 мл воды и 100 мл бензола. После этого перемеши вают при 30 С еще 5 час, смесь выливают на лед и осажденный сульфохлорид отсасывают, промывают ледяной водой и растворяют в хлороформе. После отделения небольших количеств водной фазы хлорофор м перегоняют в вакууме. Сырой сульфохлорид без дальнейшей очистки соединяют с основаниями.

Пример 2. S-(— ) -,1-Фенилэтиламид 4-(N(5-этилмвр к апто-2- пиримидинил) - сульфамоил) -фенилуксусной кислоты.

Соединение получают аналогично примеру 1 из S- (— ) -1-фенилэтиламида 4-хлорсульфонилфенилуксусной кислоты и 5-этилмеркапто-2-ами нопирими дина. Выход 20 О/О,от теории, т. пл. 149 С, (а) ро — — — 44 (с=1, хлороформ).

Пример 3. R- (+) -1-Фенилэ гиламид 4- (N(5-этилмеркапто-2- пиримидинил) - сульфамоил) -фенилуксусной кисло гы.

Соединение получено аналогично примеру 1 из R- (+) -1-фенилэтиламида 4-хлорсульфонилфенилуксусной кислоты (аналогично получению левовращающего соединения в примере 1) и 5-эгилмеркапто-2-аминопиримидина.

Выход 20 ф от теории, т. пл. 149 С, (а)о—

+46 (c=1 хлороформ).

Пример 4. $-(— )-1-(5-Фтор-2-метоксифенил)-этиламид 4-(N-(5-изобугил - 2 - пиримидинил)-сульфамоил)-фенилуксусной кислоты.

10 г 1- (5-фтор-2-метоксифенил) - этиламида

4- (N- (5-изобутил - 2 - пиримидинил) - сульфамоил)-фенилуксусной кислоты растворяют в

200 мл хлороформа. При тем пературе кипения добавляют раствор 6,4 r хинина в 60 мл хлороформа. Осаж|дающуюся при охлаждении соль отсасывают и четыре раза перекристаллизовывают из смеси мета|иола и хлороформа.

Затем соль растворяют в водном растворе спи рта и,подкисляюг разбавлен ной соляной кислотой до рН=З. Осадок отсасывают и перекристаллизовывают из спирта, выход 0,8 r, т. пл. 156 С, (а) ро — — — 24 (с=1, хлороформ).

Предмет изобретения

Способ получения производных сульфамоилпиримидина общей формулы 1

415879

Составитель Т. Архипова

Техред 3. Таранснко

Редактор Е. Хорина

Корректор О. Тюрина

Заказ 2046/11 Изд. № 1290 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 где С вЂ” асимметрический С-атом, Х и Y — оди|наковые или различные и каждый обозначает прямую связь или метиленовую группу, R> и К2 — атомы водорода или галогена, алкильные группы с 1 — 6 С-атомами или алкоксигруппы с 1 — 4 С-атомами, R3 и R4 — различные и обозначают атомы водорода, с прямой или разветвленной цепью алкильные группы с 1 — 4 С-атомами, карбоксильные или алкоксикарбанильные группы с

1 — 4 С-атомами, где C*, X, Y, R,— — Кз и Кт имеют указанные значения и Q обозначает атом галогена, преимущественно хлора, подвергают взаимодействию с 2-амино-5-WRg-пирими дином, где W и Ка имеют указанные

Кз u R-, — одинаковые илн различные и обозначают атомы водорода или низшие

10 алкильные группы с 1 — 4 С-атомами, Кв обозначает с прямой или разветвлен|ной цепью алкильную группу с 1 — 6 С-атомами, % обозначает прямую С вЂ” С-связь или атом

15 кислорода или серы; или их солей, о тл и ч а ю шийся тем. что рацемический или оптически активный сульфогалогенид общей формулы II значения, с последующим выделением целевого продукта в виде рацемата или разделением его,на оптически активные антиподы

30 или превращением его в соль известным способом.