Калиевая соль 2- @ n-[4-(3,3-диметилтриазено)- бензолсульфонил]-амидо @ -4,6-диметилпиримидина, проявляющая противовоспалительное действие

СОЮЭ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (411)4): С 07 0 239 69 А 61 K 31/505

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия . на живой организм, проявляющих про". тивовоспалительное действие, обладаюших улучшенными свойствами.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 2986711/23-04 (22) 26.09.80 (46) 07..11..90. Бюл. Р 41 (71) Институт биохимии АН Литовской

ССР и Научно-исследовательский инстйтут экспериментальной и клинической медицины Министерства здравоохранения Литовской CCP .; (72) Д.А.Казлаускас, М.А.Кажемекайте;.и В.И.Астраускас (53), 547,853.7 (08848) (56) 1. М,Д. ??ашковский "Лекарственные средства", ??.р "Медицина", .1977, с ..100. .2. К.S.Stàn1åó Audette, и др.

"Studies on the mechanism of action .of the. tumour inhibitory triazenes", lliochem. Phasm., 1973, 22, р.1855.

3. Авторское свидетельство СССР по заявке 9 2723204/23-04,,кл. С 07. 9 239/44, 1979 °, Изобретение относится к новому химическому соедцнению — к калиевой сали 2-}Н-(4-(3 3"диметилтриевеиа)беивалсулсйаиил)-.листа} "4,6-диметил" пиримидина, обладающей противоврспалительным действием, которая может

И найти применение в медицине.

В медицинской практике широкое применение находит аспирин, обладающий противовоспалительным действием Pl).

Однако, аспирин обладает побочным . действием: раздражает слизистую обо лочку желудка.

2. (54) (57) КАЛИЕВАЯ СОЛЬ 2-(Б- (4- (3, 3ДИНЕ ТИЛТРИАЗЕНО) - ЛЕН 3ОЛСУЛЬФОНИП)АИИДО}-4,6-ДИИЕТИЛЛИРИИИЛИНА фаамтлм!

Я

®Н ) М-Я=О > ()a -МК сн,, проявляющая противовоспалительное действие.

Известны производные триазенов, обладающие противовоспалительным действием }2).

Наиболее близким структурным аналогом, обладающим противовоспалительимм действием, является 2-(Н-(4-(3 3диметилтриазено)-.бензолсульфонил)-. смидл}-4,6-диметиллиримидии (31.

917509

Поставленная цель достигается опи-. сываемой калиевой полью 2-(Б-(4(3,3-диметилтриазено)-бензолсульфонил2 амиде } -4, 4-диме т или иримидина формулы: сн

Еи, з-в в-Я зосзк-Ю) сн, 10

20 проявляющей противовоспалительное действие.

Указанное соединение получают 15 растворением 2 (((-(4-(3,3-диметилтриазено)-бензолсульфоиил)-амида}4,6-диметилпиримидина в водном растворе КОН и последующим добавлением

: к полученному раствору спирта.

Пример: 33,4 r (0,1 моль)

2 ф-(4-(3,3-диметилтриазено)бензолсульфонил)-амида} -4,б-диметилпирими- дин растворяют при: 40 С в 100 мл воды, содержащей 6,1 r (0,11 моль). 25

КОН, добавляют 200 мл спирта и оставляют кристаллизоваться. После 5 .. часов продукт фильтруют, промывают

Спиртом и сушат при 60 С. Получают

33 т (89,IBX) калиевой соли 2-(М-(4- 38 (3,3-лиметилтриазено)-бензолсульфонил -амида} -4, б-диме тилпири мидии а (ДИ-40) с температурой плавления

236 23а С.

Спектр ПИР (м.дефо ) СЧ 1,95; (СН3) И 3,00; СН.6,05; С Н 7,22 и

7,88. . Найдено, (Ж): С 45, 40; Н 4, 84;

N 22,56; $ 9,00; К 11,02.

С 14Н 7И6ЯО Ке 40

Вычислено (Х): С 45,14, Н 4,60, И 22,56, S 8,61, К 10,50.

Испытания биологической активности.

Острую токсичность препарата ис.следовали на здоровых белых мышах 45 при внутримышечном введении. ЛДй, определяли по методу Litchfuld - И.цсоп.

Противовоспалительную активность изучали на крысах-самцах массой 175—

190 г, у которых воспроизводили адъювантный артрит путем введения в:подошву левой-,задней лалы 0,1 мл адъюванта.Фройнда. В день воспроизведения процесса, начали. лечение. Подопытной группе внутримышечно вводили

55 водный раствор препарата Д4-40 (10 животных), контрольным животным (10 крыс) — физиологический раствор.

Лечение проводили ежедневно, кроме выходных, в течение 17 дней, всего 13 введений. Суточная доза препарата

200 мг/кг тела. Для сравнения провели лечение крыс с адъювантным артритом ацетилсалициловой кислотой.

В течение . опыта следили за динамикой веса тела и опухания конечностей животных. Объем конечности определяли по количеству вытесненной воды при ее погружении в градуированную пробирку; для определения опухания суставов из объема пораженной конечности вьгчитали объем нормальной лап-" ки крысы. В конце опыта после декапитации определяли показатели активности процесса, взвешивали внутренние органы. Процент отклонения опухания суставов от контроля вычисляли по

1 формуле:

О )(— Ор

Ж отклонения = — — — — — х 100 где

О

К

Π— среднее опухание конечностей

K в контрольной группе, Π— среднее опухание конечностей

П у подопытных крыс.

Аналогично вычисляли процент отк" лонения от контроля других показателей.

Результаты биологических испыта" ний представлены в таблице.

Hs таблицы следует, что предлагае- . мый препарат является малотоксичным, его введение постепенно угнетает pasвитие воспалительного процесса в суставах, что особенно ярко выражено в конце опыта, т.е. в стадии развития полиартрита. В отличие от аспирина предлагаемый препарат значительно угнетает лимфоидные органы; что ука- . зывает íà его иммуносупрессивную активность.

Заявленное соединение по сравнению с ближайшим структурным аналогом

2-(и-(4- (33., 3-диметнлтриазено) бензолсульфонил) -амнпо} -4, б-диметилпирнмидином обладает рядом преимуществ:

- более выраженное противовослалительное действие; — более выраженное иммуносупрессивное действие; — является легко растворимым в воде, что дает возможность использовать не только внутрижелудочно, но и парэнтерально. репарат

ЛД для мышей

1460 гооо

Терапевтическая доза (мг/кг) 200

200

12,34

23,6 р <0,05

Х откло3-й опухания нения от

23,48

48,9 р 0,01

24,73

8-й день опыта46, 86

p<0,01

33, р (0,05

10-й

43,21 р<0,05

12-й

15-й.

35,6 р (0,05

63,21 р <О,001

46,5

77,2

"р (0,001

17-й

2,26

- процент веоткло- са, нения

15,6 тела

2,56 печени от конт» роля

69,4 р (0,001 селезенки

10,6

60, 17 р. <0,001 тимуса

50,3

77,05 р (0,001

РОЗ

10,0

64,83 р.с. 0,001

Ф ,3

Техред Л.Сердюкова

Корректор Л. Пилипенко с

Редактор Е.Рейн

Заказ 4349 Тираж 325, Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина, 101 контр.оля

Число лейкоцитов суставов в

917509

r С11,,),и-и н-©-в г к-(0)

Я сяз

Асририн (ацетилсалициловая кислота) е